环境卫生基准 6 评价化学物质毒性的原则和方法 第1部分PDF电子书下载

序言 1

参考文献 6

1.毒性评价概论 7

1.1 绪言 7

1.1.1 毒性、危害、危险性和有关名词的定义 7

1.1.2 实验室试验 8

1.1.3 毒理现场研究 8

1.1.4 生态毒理学 9

1.1.5 对化学物质进行测试时轻重缓急的选择 9

1.1.6 所需毒性试验的范围 11

1.2 剂量-效应和剂量-反应关系 12

1.2.1 剂量 12

1.2.2 效应和反应 14

1.2.3 剂量-效应和剂量-反应曲线 16

1.2.4 化学物质联合作用的毒效应 18

1.3 实验数据的解释 20

1.3.1 不利和非不利效应的区别 21

1.3.2 阈值：实际和理论方面的考虑 24

1.3.3 动物资料外延到人 25

1.3.3.1 种系差异和有关因素 26

1.3.3.2 安全系数 28

1.3.3.3 低剂量外延 30

1.3.3.4 其他外延方法 32

1.4 人的资料 33

1.4.1 伦理方面的考虑 33

1.4.2 人类调查研究的必要性 34

1.5 毒理学资料在制订环境卫生标准中的应用 35

1.5.1 环境卫生标准 35

1.5.2 健康危险评价和效益评价 36

1.5.3 毒理学资料在标准制订中的应用举例 37

1.6 安全性评价的局限性 38

附录 40

参考文献 47

2.影响毒性研究设计的因素 54

2.1 绪言 54

2.2 理化性质 55

2.2.1 概述 55

2.2.2 理化性质和毒性研究的设计 55

2.2.3 杂质 58

2.3 可能染毒途径 60

2.3.1 概述 60

2.3.2.2 作用部位 61

2.3.2.1 吸收率 61

2.3.2 与染毒途径有关的因素 61

2.3.2.3 生物转化 62

2.3.2.4 种系 62

2.3.2.5 意外途径 63

2.3.3 与染毒途径有关的专门实验 63

2.4 动物选择和护理 64

2.4.1 概述 64

2.4.2 动物的变数 65

2.4.2.1 种系选择 65

2.4.2.2 代表受危险人群的动物模型 67

2.4.3 功能或反应的周期性变化 69

2.4.4 环境因素 71

2.4.4.1 温度 71

2.4.4.2 笼舍 72

2.4.4.3 食物和营养状况 73

2.5 统计学要求 74

2.6 效应的性质 76

2.6.1 可逆性和不可逆性效应 76

2.6.2 功能变化与形态变化的关系 79

2.7 预测毒理学的进展 81

2.7.1 传统技术和新技术 81

2.7.2 化学同类物的毒性 81

2.7.3 代谢部位和损伤部位的关系 83

2.7.4 体外测试系统 85

参考文献 88

3.2 实验过程的一般特点 93

3.2.1 实验动物的笼舍、食物和临床检查 93

3.1 绪言 93

3.急性、亚急性和慢性毒性试验 93

3.3 急性毒性试验 95

3.3.1 基本原则 95

3.3.2 实验设计 96

3.3.2.1 种系选择 96

3.3.2.2 剂量选择 97

3.3.2.3 染毒方法 98

3.3.2.4 尸检 98

3.3.3 重复高剂量研究 98

3.4 亚急性和慢性毒性试验 99

3.4.1 基本原则 99

3.4.2 实验设计 100

3.4.2.1 种系选择和研究期限 100

3.4.2.2 剂量选择 102

3.4.2.3 染毒方法 102

3.4.2.4 器官功能的生化实验 103

3.4.2.5 生理学测定 105

3.4.2.6 代谢研究 106

3.4.2.7 血液学资料 106

3.4.2.8 尸检 107

3.4.2.9 对照 108

3.4.3 慢性毒性的其他测试 109

3.4.3.1 围产期染毒 109

3.4.3.2 非啮齿类动物的应用 109

3.5 毒性试验结果的评价和说明 110

参考文献 113

4.2 吸收 117

4.2.1 一般原则 117

4.1 绪言 117

4.化学生物动力学和代谢 117

4.2.2 从肺吸收 119

4.2.3 从皮肤吸收 120

4.2.4 从胃肠吸收 120

4.3 分布 121

4.4 结合 122

4.4.1 血浆-蛋白结合 123

4.4.2 组织结合 123

4.5.1 肾脏排泄 124

4.5 排泄 125

4.5.2 胆汁排泄 125

4.5.3 肝肠循环 125

4.5.4 其他排泄途径 126

4.6 代谢转化 127

4.6.1 代谢转化机制 127

4.6.1.1 微粒体，混合功能氧化系 128

4.6.1.2 结合反应 131

4.6.1.3 微粒体外代谢转化 135

4.6.1.4 非酶性反应 136

4.6.2 种系变异 136

4.6.3 酶的诱导和抑制 137

4.6.4 代谢饱和 137

4.7 实验设计 138

4.8 生学生物动力学 140

4.8.1 开放式一室模型 141

4.8.2 开放式二室/多室系统 147

4.8.3 重复给药或重复染毒 150

4.8.4 非线性动力学或饱和系统 152

4.9 2，4，5-三氯苯氧基乙酸(2，4，5-T)的线性和非线性一室开放模式动力学 154

4.10 评价2，3，6，7-四氯二苯-对-二噁？(TCDD)生物蓄积的线性化学生物动力学 161

参考文献 171

5.形态学研究 182

5.1 绪言 182

5.2 总介绍 182

5.3 大体观察 183

5.3.1 尸检技术 184

5.3.2 大鼠、小鼠、豚鼠、兔、猴 185

5.3.3 食肉动物，猪 185

5.4 组织的选取、保存、制备和贮藏 185

5.4.1 组织的选取 185

5.4.2 经口毒性实验 186

5.4.3 吸入毒性研究 187

5.4.4 皮肤毒性研究 187

5.5.1 浸没 188

5.5 组织的保存 188

5.4.5 特殊研究 188

5.5.2 充气 189

5.5.3 灌注 189

5.6 取材 190

5.7 贮存 191

5.8 组织学技术 191

5.9 特殊技术 193

5.9.1 酶组织化学 193

5.9.2 放射自显影术 194

5.9.3 免疫荧光和免疫酶学技术 195

5.9.4 电子显微镜 195

5.10 显微镜检查 196

5.10.1 显微镜检查的动物数量和器官及组织的数量 197

5.10.2 损害的描述 198

5.11 病理资料的表达、评价和说明 199

参考文献 202

6.吸入染毒 204

6.1 绪言 204

6.2 吸入染毒研究的重要性 204

6.3 吸入物质的转归 206

6.3.1 气溶胶特性 206

6.3.2 沉降 206

6.3.3 清除 207

6.4 吸入研究的剂量 208

6.5 种系选择 209

6.5.1 解剖学的不同 209

6.5.2 生理学考虑 210

6.5.3 疾病和易感性 210

6.6 染毒期限 213

6.7 吸入染毒系统 215

6.7.1 所需设备 215

6.6.1 间歇染毒和持续染毒 215

6.7.2 静式系统 216

6.7.3 动式系统 216

6.7.4 典型全身系统 219

6.7.5 结构材料 220

6.7.6 工程要求 222

6.7.7 特殊系统 222

6.7.7.1 隔立单元 222

6.7.7.2 头部和鼻部染毒 222

6.7.8 监测参数 226

6.7.9 人染毒设备 226

6.7.7.3 瞬时染毒系统 226

6.8 污染物的产生和特点 227

6.8.1 气体的产生 227

6.8.2 颗粒物发生器 228

6.8.2.1 不匀质的气溶胶 228

6.8.3 污染物浓度监测 229

6.8.3.1 气体采样 229

6.8.3.2 颗粒物采样 230

6.9 其他呼吸道染毒方法 230

6.9.1 体内染毒 230

6.9.2 体外染毒 231

6.10 生物学终点和这些终点变化的解释 231

6.10.1 形态学改变 231

6.10.2.1 呼吸频率的测定 233

6.10.2.2 呼吸力学测定 233

6.10.2 功能改变 233

6.10.3 生物化学终点 235

6.10.4 吸入研究时的其他终点 235

参考文献 236

7.致癌性和致突变性 243

7.1 绪言 243

7.2 致癌性 244

7.2.1 长期生物测试 244

7.2.1.1 种、系和性别选择以及每组动物数 245

7.2.1.2 染毒途径 247

7.2.1.3 实验的开始和期限 247

7.2.1.4 染毒的剂量水平和频率 249

7.2.1.5 联合给药和助癌作用 250

7.2.1.6 阳性对照和一般对照 250

7.2.1.8 动物的观察、尸检和组织学检查 251

7.2.1.7 测试物质 251

7.2.2 短期试验(快速筛选试验) 252

7.2.2.1 代谢活化、DNA反应和DNA修复 253

7.2.2.2 哺乳动物细胞的体外恶性转化 258

7.2.2.3 致突变试验 261

7.2.2.4 亚哺乳动物评价系统 262

7.2.2.5 哺乳动物体细胞 264

7.2.2.6 宿主和组织(微粒体)间介试验 266

7.2.3 评价致癌性短期和长期测试系统之间的关系 268

7.2.4 评价化学物质对人体可能致癌危险的试验的重要性 270

7.3 遗传性突变 272

7.3.1 整体动物试验 272

7.3.2 对人群的监测 275

7.3.3 遗传性突变试验的重要性 276

参考文献 277