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第一部分 基因组序列 3

第1章 我的孩子究竟怎么了？ 3

1.1 首先要关心的问题 3

1.1.1 第一阶段：临床表现 3

1.1.2 第二阶段：家庭病史研究 5

1.1.3 第三阶段：染色体组型及连锁分析 5

1.1.4 第四阶段：DNA序列分析 8

数学备忘录1.1 什么是E值？ 9

本节小结 10

1.2 了解这一疾病的下一步工作 11

1.2.1 我们需要一个动物模式系统 11

1.2.2 同时检索出的另一种蛋白究竟是什么？ 12

1.2.3 Utrophin蛋白是否也参与了肌营养不良症的形成？ 12

1.2.4 Dystrophin蛋白究竟具有什么样的功能？ 13

数学备忘录1.2 这幅图究竟有什么特别？ 16

1.2.5 为什么DMD的病人在出生3年后就会发生肌肉坏死？ 17

1.2.6 是否可能患有DMD症却不出现肌营养不良的症状呢？ 18

1.2.7 如果他们的dystrophin基因是正常的，那他们为什么会出现肌营养不良的症状呢？ 18

数学备忘录1.3 很不可能是什么意思？ 19

1.2.8 肌肉营养障碍的研究领域在何处？ 25

1.2.9 6个造成肌肉营养障碍的分子起因的议题 25

1.2.10 会议的开始 25

1.2.11 结构上的弱点 26

1.2.12 功能缺失型突变 28

1.2.13 新范例：肌肉营养不良的非结构性的致病原因 30

数学备忘录1.4 cGMP的产生是否增多了？ 33

1.2.14 最后一场演讲 34

本节小结 你最终的想法 35

本章总结 36

第2章 基因组序列的获取和分析 38

2.1 基因组是如何被测序的？ 38

2.1.1 什么是基因组学？ 39

2.1.2 基因组是如何被测序的？ 39

数学备忘录2.1 你可以从一个点图中了解什么？ 46

数学备忘录2.2 你怎样寻找模体？ 49

2.1.3 我们可以从DNA序列中预测蛋白质功能吗？ 54

数学备忘录2.3 什么是“positives”，它们和E-value有何关系？ 54

2.1.4 这些蛋白质什么形状？ 57

2.1.5 结构提示了功能吗？ 57

2.1.6 为什么数据库中有那么多不完整序列？ 58

2.1.7 在线注释基因组 63

2.1.8 一个基因可以产生多少蛋白？ 64

2.1.9 基因组能否不改变DNA序列来改变基因表达 65

2.1.10 DNA的第五种碱基是什么？甲基胞嘧啶 67

2.1.11 印迹，甲基化和癌症 68

本节小结 69

2.2 我们从单细胞基因组中学到了什么？ 70

2.2.1 为什么我有这么多的粉刺？ 70

2.2.2 哪一个基因导致粉刺？ 72

2.2.3 我们体内所有细菌都是有害的吗？ 74

2.2.4 微生物基因组是否可以依赖于人类基因？ 76

2.2.5 最小基因数可能是多少？ 77

2.2.6 所有病毒基因组都小于细菌基因组吗？ 79

2.2.7 Mimivirus是活的吗？ 80

2.2.8 基因组是否反映生物的生态位（ecological niche）？ 81

数学备忘录2.4 你能估计点阵图中倒置次数吗？ 84

2.2.9 为什么MED4的基因组这么小？ 87

2.2.10 多大的基因组变化导致新的物种？ 88

2.2.11 什么生物导致疟疾（Malaria）？ 89

2.2.12 疟原虫有什么样的基因组？ 91

2.2.13 预测的蛋白质组同样不寻常吗？ 92

2.2.14 是否存在真核生物的模式基因组？ 95

2.2.15 研究者对未来基因组研究作何预测？ 98

2.2.16 酵母基因组的尾声 98

本节小结 单细胞基因组分析 101

2.3 我们从多细胞生物基因组中学到了什么？ 101

2.3.1 动物基因组更难完成吗？ 101

什么是多线染色体（polytene chromosomes）？ 103

2.3.2 果蝇与其他真核生物有何不同？ 105

2.3.3 果蝇仍然是一个好的模式生物吗？ 105

2.3.4 果蝇基因组尾声 107

2.3.5 我们需要两个植物基因组序列吗？ 108

2.3.6 植物看起来比动物简单，它们的基因组也如此吗？ 109

2.3.7 我们能从草图中得出什么结论？ 111

2.3.8 我们学到了什么？ 113

2.3.9 水稻尾声 113

2.3.10 我们可以从河豚puffer fish基因组中学到什么？ 116

2.3.11 这个基因组有什么惊人之处吗？ 117

2.3.12 可以从Tetraodon学到什么更重要的？ 117

2.3.13 什么使得人类与众不同？ 119

数学备忘录2.5 你怎样用一条直线来拟合数据？ 121

2.3.14 我们能否描述一个典型的人类基因？ 123

2.3.15 人类基因组尾声 127

2.3.16 人类基因组的下一个目标是什么？ 129

本节小结 多细胞基因组分析 131

本章总结 131

第3章 进化论和医学研究中的比较基因组学 134

3.1 比较基因组学 134

3.1.1 致命的大肠杆菌怎么能够同时存在于我们的肠道中呢？ 135

数学备忘录3.1 你怎么区分碱基组成的不同？ 136

3.1.2 二百个基因组：对于原核生物，我们能够从比较基因组学中得到什么？ 138

3.1.3 所有的原核生物都只含有一个圆形的染色体吗？ 138

3.1.4 基因组是否仍在变化？ 140

3.1.5 到底有多少基因组？ 141

3.1.6 通过比较不同物种的整个基因组我们能够得到什么？ 145

3.1.7 从染色体的角度我们可以得到什么？ 148

本节小结 151

3.2 基因组的进化 151

3.2.1 什么物种位于生命树的根部呢？ 151

3.2.2 我们细胞核中基因的来源是什么？ 156

数学备忘录3.2 引用计数的差别是否显著？ 159

3.2.3 基因组进化过程中有中间步骤存在的证据吗？ 161

3.2.4 你要吃那个东西吗？ 162

3.2.5 圣经完美平衡中的缺失环节？ 165

3.2.6 离开了共生，细胞核能够进化吗？ 167

3.2.7 我们人类的起源是什么？ 170

3.2.8 我们都是非洲人的后裔吗？ 171

数学备忘录3.3 怎么知道进化树是正确的？ 173

3.2.9 我们停止进化了吗？ 175

本节小结 176

3.3 基因组鉴定 176

3.3.1 我们怎样检查生物武器？ 176

3.3.2 DNA能存活多久？ 181

3.3.3 肺结核是怎样进入北美的？ 184

3.3.4 怎样鉴定新疾病？ 189

3.3.5 有什么其他疾病即将爆发？ 194

本节小结 196

3.4 生物医学基因组研究 197

3.4.1 我们能利用基因组序列制造新疫苗吗？ 197

3.4.2 我们能够开发出新型抗生素吗？ 200

3.4.3 我们能够发明新型药物吗？ 202

3.4.4 有任何方法可选来抑制RNA么？ 205

3.4.5 还有更稳定的RNA基因组靶么？ 206

本节小结 209

本章总结 209

第4章 基因组变异 213

4.1 环境因素案例分析 213

基因组多样性能影响全球变暖吗？ 214

数学备忘录4.1 如何衡量遗传变异？ 217

数学备忘录4.2 你怎样模拟种群的差异（多样性）？ 219

本节小结 223

4.2 人类基因组变异 223

4.2.1 人类基因组有多大差异？ 223

突变体和等位基因之间有什么不同？ 225

数学备忘录4.3 所有SNP都真的是SNP吗？ 226

4.2.2 我们为何关注SNP？ 228

4.2.3 SNP引起疾病的案例 231

4.2.4 在非疾病QTL中存在由SNP导致的变化吗？ 234

知识框4.1 专利法和基因组学 235

4.2.5 为什么SNP如此狂热？药物基因组学！ 236

本节小结 239

4.3 最终的基因组表型——死亡？ 239

4.3.1 我们为什么衰老？ 239

4.3.2 延长寿命有隐含的成本吗？ 241

4.3.3 细菌也有基因组的利弊平衡吗？ 242

本节小结 245

4.4 基因组变异的伦理后果 245

4.4.1 基因改造生物有害吗？ 245

4.4.2 遗传检测有益吗？ 248

数学备忘录4.4 阳性测试结果表示什么？ 251

4.4.3 基因组多样性库和小群体 253

4.4.4 谁将从基因组医学中获益？ 254

4.4.5 复杂基因组的简单应用存在吗？ 255

知识框4.3 我需要做遗传检测吗？ 255

4.4.6 人类可以被克隆吗？ 257

本节小结 259

本章总结 259

第二部分 基因组表达 265

第5章 为什么我们不能只通过服食一颗药丸来实现减肥计划 265

对知识的渴望 265

10月21日，星期六，早上7：30 265

周六图书馆早上8：30开门 266

为体重的动态平衡构建模型 267

初步的结论 268

克隆肥胖基因 268

肥胖蛋白leptin的功能检测 272

是该去和祖母解释的时间了 272

祖母给我留了家庭作业！ 274

本章总结 284

第6章 DNA芯片的基础研究 286

6.1 DNA芯片简介 286

6.1.1 我的“家酿”怎么了？ 287

6.1.2 探针在哪里？ 289

6.1.3 芯片数据看起来不错，但是真实可靠吗？ 291

6.1.4 你如何分析这些数据？ 292

数学备忘录6.1 怎样对数据进行处理以避免分数比值？ 293

数学备忘录6.2 怎样评估表达模式的相似性？ 294

数学备忘录6.3 怎样进行基因聚类？ 296

6.1.5 芯片能够发现调控序列吗？ 302

6.1.6 我们能用这些数据推导可供验证的预测吗？ 303

6.1.7 芯片看起来很好，但是可能不真实，是这样吗？ 305

6.1.8 从经受外界环境变化的酵母身上，我们能够了解到什么？ 307

6.1.9 菌类感受到压力了吗？ 308

6.1.10 发现了什么 309

6.1.11 为什么有些基因有很多拷贝而其他基因则没有？ 310

6.1.12 启动子怎么调控基因表达？ 311

6.1.13 启动子可以逆向工作吗？ 313

本节小结 313

6.2 DNA芯片的其他应用 314

6.2.1 为什么许多无关的基因会拥有相同的表达谱？ 314

数学备忘录6.4 比较基因表达矩阵列有什么用？ 315

6.2.2 细胞能够对自己的基因加以验证吗？ 318

6.2.3 预测的基因是真实基因还是假基因？ 319

6.2.4 DNA芯片能够改善基因的注释么？ 320

6.2.5 DNA芯片能够验证全基因组的注释么？ 320

本节小结 322

本章总结 322

第7章 DNA芯片的应用研究 324

7.1 癌症和基因组芯片 324

7.1.1 有更好地诊断癌症的方法吗？ 325

数学备忘录7.1 什么是签名基因？如何使用签名基因？ 327

7.1.2 能否用生物芯片对乳腺癌也进行分类呢？ 330

7.1.3 癌细胞中的基因组发生了什么样的变化呢？ 333

7.1.4 我们能否对数据进行验证？ 336

本节小结 337

7.2 利用DNA芯片改进卫生保健 337

7.2.1 为什么肺结核疫苗效果减弱？ 337

7.2.2 我们能够对每种癌症选择最有效的治疗么？ 341

7.2.3 我们能否预知化疗的有效性？ 342

7.2.4 脂肪的积累会发生什么？ 343

7.2.5 Leptin对于wt小鼠的脂肪组织有什么作用？ 347

本节小结 349

本章总结 349

第8章 蛋白质组学 351

8.1 前言 352

8.1.1 所有这些蛋白质能做什么？ 352

8.1.2 这些蛋白质到底定位在细胞的什么地方？ 357

8.1.3 不同的培养条件下需要哪些不同的蛋白质？ 358

数学备忘录8.1 如何得知样品中有足够数量的细胞？ 361

本节小结 363

8.2 蛋白质三维结构 364

8.2.1 蛋白质的结构能否揭示它的功能？ 364

8.2.2 我们能利用结构来发展更好的药物吗？ 367

8.2.3 单个蛋白质能致命吗？ 368

本节小结 370

8.3 蛋白质相互作用网络 370

8.3.1 哪些蛋白质之间发生相互作用？ 370

8.3.2 序列分析能揭示相互作用吗？ 370

8.3.3 如何对蛋白质相互作用进行测量？ 371

数学备忘录8.2 Sup35是蛋白质相互作用网络的中心蛋白质吗？ 375

8.3.4 有可能在蛋白质组水平上了解蛋白质间的相互作用吗？ 376

本节小结 379

8.4 蛋白质测量 380

8.4.1 存在哪些蛋白？ 380

8.4.2 2D凝胶电泳 380

数学备忘录8.3 怎样在二维凝胶上鉴定蛋白？ 384

数学备忘录问题探讨 385

8.4.3 白细胞杀死病原体过程中蛋白质发挥什么作用？ 386

8.4.4 每个蛋白在细胞中存在多少拷贝？ 388

8.4.5 我们能对培养细胞的蛋白质组进行量化吗？ 389

8.4.6 ICAT方法适用于所有细胞 391

8.4.7 思路虽然很好，但是能起作用吗？ 393

8.4.8 地球上最后一个尚未被探索的生态系统位于细胞里吗？ 397

8.4.9 我们能制造蛋白质芯片吗？ 397

8.4.10 微阵列芯片能检测蛋白质组的相互作用吗？ 398

8.4.11 蛋白芯片能检测激酶活性吗？ 399

8.4.12 所有细胞地位是等同的吗？ 401

8.4.13 蛋白质组的产物是什么？ 404

本节小结 407

本章总结 408

第三部分 全基因组视角 413

第9章 为什么我们不能治愈更多的疾病 413

如何开发一种新药 413

焦点一：作用位点，作用位点，还是作用位点 414

焦点二：运输载体 414

焦点三：特异性——“如果那个地方没有出现破损，就不要去修理它” 417

数学备忘录9.1 什么是正确的剂量？ 418

数学备忘录问题探讨 419

去治疗一种疾病我们到底需要多少药物？ 421

哪种类型的药物疗效最好？ 421

除了简单地掩盖症状，医学还能做得更多吗？ 423

本章总结 427

第10章 单基因中的基因组回路 429

10.1 解析基因组回路 430

10.1.1 基因是如何被调控的 430

10.1.2 发育过程中分子事件剖析 431

10.1.3 Endo16基因表达 432

10.1.4 基因如何控制它的转录地点、时间和数量？ 433

10.1.5 哪些模块控制转录位置 434

10.1.6 为什么模块F、E和DC能在错误的细胞类型中提高CAT的表达水平？ 435

10.1.7 锂离子如何影响转录 438

10.1.8 什么控制Endo 16在胚胎中的转录时间 439

10.1.9 模块G是否具有功能 440

10.1.10 我们可以画出Endo 16的转录回路图吗？ 442

10.1.11 是什么使得模块A如此特殊？ 445

10.1.12 与模块A结合的蛋白如何工作？ 446

10.1.13 模块A中的哪些位点能被模块DC、E和F抑制？ 449

10.1.14 模块A如何与基础启动子相互作用？ 450

10.1.15 基因是有线通讯系统吗？ 452

10.1.16 基因中含有微型计算机程序吗？ 454

数学备忘录10.1 你怎样使电脑理解基因调控？ 455

数学备忘录问题探讨 456

本节小结 457

10.2 整合单基因回路 457

10.2.1 如何描述已知的基因组回路？ 458

10.2.2 相互作用是否可增强我们的理解？ 458

10.2.3 技术提示 458

本节小结 459

本章总结 460

第11章 整合基因组回路 461

11.1 天然基因回路 461

11.1.1 基因能够形成转换开关并作出转换选择吗？ 462

11.1.2 转换开关如何工作？ 462

11.1.3 噪音和随机行为会对细胞产生什么样的效果呢？ 463

数学备忘录11.1 随机模型怎样应用于细胞过程中？ 463

11.1.4 转换开关理论上看上去很好，但实际中真的存在吗？ 466

11.1.5 如果转换开关的噪音很多，那么多细胞生物如何发育呢？ 469

11.1.6 冗余性：拥有多拷贝基因真的会带来福音吗？ 470

11.1.7 回路对于学习很重要？ 470

11.1.8 复杂回路的简单模型真的有价值吗？ 474

11.1.9 理解这些计算，我需要知道哪些数学知识？ 475

11.1.10 如何构建复杂模型？ 475

11.1.11 短暂刺激后激酶能持续的激活吗？ 477

11.1.12 为什么5nmol/L的EGF要花100min才能产生长时程的激活效应？ 478

数学备忘录11.2 预测稳态行为可能吗？ 479

11.1.13 计算机能够同时模拟学习和遗忘吗？ 481

11.1.14 其他回路在LTP过程中起什么作用？ 482

11.1.15 为了反映真实生理活动，需要更复杂的模型吗？ 484

11.1.16 LTP是否和长时程记忆有关？ 487

11.1.17 我们学了什么？（我们产生了多少LTP效应？） 488

11.1.18 通过分析癌症回路我们能够更好地了解它吗？ 489

本节小结 492

11.2 合成生物学 492

11.2.1 人类能够构建基因转换开关吗？ 493

11.2.2 怎样构建转换开关 493

11.2.3 我们能够构建人工生理周期时钟吗？ 495

数学备忘录11.3 497

11.2.4 合成装置能够改变基因表达吗？ 500

11.2.5 如果回路是相互连接的，那么基因之间是否也是连接的呢？ 503

11.2.6 观察方法 503

11.2.7 计算方法 504

11.2.8 gene 1必须第一个表达吗？ 505

本节小结 509

本章总结 509

第12章 全基因组回路建模 511

12.1 基因组学：一个新的前景？ 511

12.1.1 参与人员：谁在研究系统生物学？ 512

12.1.2 通讯的质量：系统生物学家提什么问题？ 513

12.2 我们能够用系统的方法对整个真核生物建模吗？ 514

12.2.1 蛋白质组学是否可以像转录组学一样有响应？ 518

12.2.2 建立系统模型 520

12.2.3 讯息的背景 521

12.3 系统生物学会走向繁荣吗？ 522

本章总结 523

词汇表 525