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目录 1

第一章 细胞信号的概念 1

第一节 细胞信号的意义 1

第二节 细胞信号的物质基础 1

一、第一信使 1

二、受体 3

三、蛋白激酶 4

四、联结蛋白 4

五、G蛋白 5

六、第二信使 5

第三节 信号转导的基本特征和网络化 5

一、信号转导的基本特征 5

二、信号转导的网络化 6

一、肿瘤病毒与癌基因的发现 7

第四节 癌基因 7

二、原癌基因的分类 8

三、原癌基因的活化 9

第五节 信号转导发展历史 9

第二章 细胞因子与生长因子 14

第一节 细胞因子 14

一、细胞因子的概念 14

二、细胞因子的来源 14

三、细胞因子的分类 14

四、细胞因子的共性 15

五、重要的细胞因子及其生物学效应 16

六、细胞因子与肿瘤的关系 17

第二节 生长因子 19

一、生长因子概述 19

二、常见的生长因子及其受体 19

三、生长因子与肿瘤 21

第一节 受体定义 25

第二节 受体的分类及基本结构 25

一、含离子通道的受体 25

第三章 受体与配体相互作用 25

二、G-蛋白耦联受体 26

三、具有酪氨酸激酶活性的受体 27

四、细胞内受体 27

第三节 受体-配体的识别结合 27

第四节 受体作用机理与信号转导 28

一、G蛋白耦联型受体及其信号转导 28

二、单次跨膜受体及其信号转导 32

第五节 受体调节 38

一、受体调节的分类 38

二、受体调节机制 38

第六节 受体动力学 39

三、受体调节的意义 39

第七节 受体异常与疾病 43

一、遗传性受体病 43

二、自身免疫性受体病 44

三、继发性受体病 44

四、多个环节细胞信号转导的障碍与疾病 45

第八节 信号转导为靶的疾病治疗 46

一、针对激酶的药物 46

二、针对配基和受体的药物 47

三、调节信号转导的过程以治疗疾病 48

第四章 信号通路中的接头和连接分子 50

第一节 没有酶活性的接头蛋白 51

一、信号转导通路中蛋白间的相互识别 51

二、没有酶活性的接头蛋白 51

第二节 具有酶活性的接头蛋白 56

一、酪氨酸激酶 57

二、磷酸酪氨酸磷酸酶 59

第三节 Ras蛋白 60

一、GDP/GTP循环 61

二、Ras信号通路 62

第五章 GTP结合蛋白 70

第一节 引论 70

一、经典G蛋白 70

二、小分子量G蛋白 70

第二节 Ras和Rho族蛋白简介 71

一、基本组成 71

二、小分子量G蛋白的翻译后修饰 71

三、小分子量G蛋白活性的开关控制 72

一、Ras蛋白的上游信号 73

第三节 Ras信号通路及其对细胞生存、凋亡和细胞周期的调控 73

二、Ras的下游信号靶标 74

三、Ras通路对细胞生存、凋亡和细胞周期的调控 74

第四节 Ras信号通路紊乱与肿瘤 75

一、Ras基因突变 75

二、GAP缺失 75

三、生长因子受体活化 76

四、Ras效应物的突变或扩增 76

第五节 Rho通路 77

一、Rho族蛋白信号通路 77

二、Rho蛋白与细胞周期调节 78

三、Rho族蛋白与细胞凋亡 79

第六节 Rho通路与肿瘤的形成、侵袭和转移 79

一、Rho信号通路异常与肿瘤形成 79

二、Rho信号通路与肿瘤的浸润和转移 80

一、以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗 81

第七节 以Ras或Rho信号通路为靶标的抗肿瘤治疗 81

二、以Rho族蛋白通路作为抗肿瘤药物的靶标 84

第八节 问题与展望 84

三、STAT蛋白 1 85

第一节 第二信使系统概述 87

第二节 经典第二信使（1）——cAMP信使系统 87

一、cAMP的发现及AC系统的基本组成 87

第六章 第二信使 87

二、cAMP系统的信息传递途径 89

三、细胞内cAMP的信使效应 89

四、胞内信使cGMP及其信号传递 90

第三节经典第二信使（2）——肌醇磷脂信使系统 90

一、IP3和DG信使的发现 91

二、IP3和DG的代谢及其调节 91

三、肌醇磷脂信使系统的信息传递途径 92

四、其他质膜磷脂代谢信号系统 93

一、Ca2+信号的发现 93

第四节经典第二信使（3）——Ca2+及CaM 93

二、胞内Ca2+的分布及其浓度调节 94

三、Ca2+信号的时空组成 94

四、Ca2+信号的传递途径 95

五、Ca2+/CaM信使系统的细胞功能 96

第五节 非经典第二信使系统 96

一、一氧化氮 96

二、一氧化碳 97

三、活性氧 97

四、花生四稀酸代谢产物 98

第六节 细胞内信使系统的相互作用 100

一、cAMP与肌醇磷脂信使途径 100

四、cAMP与Ca2+信使途径 101

三、Ca2+信号途径与肌醇磷脂信使途径之间的关系 101

二、cGMP和肌醇磷脂信使之间的关系 101

一、环核苷酸与细胞增殖及肿瘤的关系 102

第七节第二信使系统和肿瘤 102

二、Ca2+/CaM与细胞增殖及肿瘤的关系 104

三、肌醇磷脂与细胞增殖及肿瘤的关系 105

第七章共价修饰作用与信号转导 110

第一节共价修饰 110

一、共价修饰作用的形式 110

二、共价修饰在信号转导中的作用 111

第二节磷酸化与去磷酸化 111

一、磷酸化作用的组织结构 111

二、磷酸化和去磷酸化与酶活性调节 112

三、磷酸化和去磷酸化在肿瘤信号转导中的作用 112

第三节共价修饰的酶类 114

一、依赖于cAMP的蛋白激酶 114

二、依赖于cGMP的蛋白激酶 115

三、依赖于Ca2+的蛋白激酶 118

四、磷酸化酶激酶 122

第四节共价修饰的其他方式 125

一、腺苷酰化与去腺苷酰化 125

二、乙酰化与去乙酰化 127

三、甲基化与去甲基化 128

第八章生长因子和细胞因子调控转录 132

第一节生长因子和细胞因子调控的转录因子 132

一、AP-1转录因子 132

二、CREB转录因子 135

三、NF-AT转录因子 136

四、NF-κB与IκB 138

五、GATA转录因子 140

六、Smads 141

七、STATs 143

第二节生长因子和细胞因子调控转录的机制 145

第三节展望 147

第九章受体酪氨酸激酶信号转导途径 151

第一节酪氨酸激酶受体的结构与分类 151

一、酪氨酸激酶受体的基本结构 152

二、酪氨酸激酶受体的种类 152

三、FGFR家族 155

四、血管内皮生长因子受体 156

五、胰岛素受体家族 157

六、Trk受体 157

七、Tie受体 158

第二节 受体酪氨酸激酶活性调控 158

一、受体对配体的识别与结合 158

二、受体的激活过程 158

三、受体酪氨酸激酶信息传递 159

四、受体的内化调节 160

五、酪氨酸磷酸酶 162

第三节 酪氨酸激酶受体与肿瘤的关系 162

一、酪氨酸激酶受体激活与肿瘤形成 162

二、酪氨酸激酶受体与肿瘤转移 163

三、酪氨酸激酶受体与肿瘤血管生成 163

四、酪氨酸激酶受体与肿瘤预后关系 163

五、酪氨酸激酶受体与肿瘤化疗敏感性 164

第十章 非受体酪氨酸激酶信号途径 169

第一节 Src非受体酪氨酸激酶信号途径 169

一、Src酪氨酸激酶的结构 170

二、在肿瘤中Src激活的调节 170

三、Src酪氨酸激酶功能与肿瘤的关系 172

第二节 Bcr/Abl非受体酪氨酸激酶信号转导途径 176

四、问题与展望 176

一、原癌基因Abl的表达、激活调节和功能 177

二、Bcr/Abl结构域 178

三、Bcr/Abl的功能 178

四、Bcr/abl与肿瘤的关系 182

第三节 JAK-STAT信号转导通路 182

一、JAK-STAT信号途径 183

二、JAK非受体酪氨酸激酶家族 183

四、激活JAK/STAT的细胞因子受体和生长因子受体 192

五、JAK/STAT信号通路的调控 194

六、STAT蛋白与肿瘤的形成 196

七、结论 199

一、TGF-β超家族组成及结构特点 203

第二节 丝氨酸／苏氨酸激酶受体信号转导途径的信号分子 203

第一节 概述 203

第十一章 受体耦联丝氨酸／苏氨酸激酶信号转导 203

二、TGF-β受体超家族 204

三、受体下游信号转导分子-Smad蛋白 206

第三节 TGF-β/Smad信号转导 208

一、TGF-β家族信号的跨膜转导 208

二、TGF-β家族的细胞浆内信号转导 209

三、TGF-β家族的细胞核内信号转导 209

第四节 TGF-β/Smad信号通路的调节 210

一、配体的调节 210

二、受体活性的调节 211

三、Smad蛋白与受体相互作用的调节 211

四、I-Smad的负反馈调节 211

五、Smad2蛋白的降解和清除 211

第五节 TGF-β/Smad信号转导通路与肿瘤 212

一、TGF-β异常与肿瘤 212

六、Smad在核内的转录调节因子 212

二、TβR异常与肿瘤 213

三、Smad基因突变与肿瘤 214

四、下游效应子基因变异与肿瘤 215

第六节 问题与展望 215

第十二章 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）-AKT通路与肿瘤 219

第一节 引论 219

第二节 PI3K的活性调控与PIP3磷脂酶 220

一、PI3K家族的构成 220

二、PI3K的活化机制 220

三、PI3K的主要功能和下游信号 221

四、PIP3磷酸酶 221

第三节 AKT通路 222

一、AKT蛋白的结构特征和调节机制 222

二、AKT对细胞生存和抗凋亡的调控机制 223

三、AKT对细胞周期驱动的调控机制 226

四、AKT对血管生成和细胞耐受低氧或营养缺乏的作用 228

五、AKT在影响肿瘤发生过程中的其它作用 228

第四节 依赖于PI3K而非AKT的信号通路 229

第五节 PI3K-AKT通路失控与人体肿瘤 229

一、基因扩增 229

二、PI3K上游调节物的激活 230

三、PIP3磷酸酶 230

第六节 PI3K-AKT通路与肿瘤发生：来自转基因动物的证据 230

第七节 问题与展望 231

第十三章 粘附分子信号途径 234

第一节 粘附分子的基本特点 234

一、对细胞粘附现象的认识 234

二、粘附分子的定义和分类 235

三、细胞表面粘附分子与表达 235

四、粘附作用与细胞间信号转导 236

五、粘附分子在机体中所起的作用 237

六、粘附分子与肿瘤的关系 239

七、可溶性粘附分子 240

第二节 整合素超家族 241

一、整合素家族的分子结构特点 241

二、整合素家族的组成分类 242

三、整合素分子对配体的识别 243

四、整合素的信号转导机制 244

五、整合素与细胞内信号的相互调节机制 245

六、整合素控制细胞凋亡的机制 245

七、整合素分子与肿瘤浸润和转移 246

八、整合素分子与肿瘤的诊断 246

第三节 选择素家族粘附分子 247

一、选择素分子的基本结构和家族组成 248

二、选择素分子的表达与作用 248

五、选择素在肿瘤转移过程中的作用 249

三、选择素分子对配体的识别 249

四、选择素介导的信号转导 249

六、可溶性选择素粘附分子的作用 250

第四节 免疫球蛋白超家族 251

一、免疫球蛋白超家族的组成和特点 251

二、免疫球蛋白超家族在肿瘤转移过程中的作用 252

第五节 钙离子依赖的粘附分子家族 252

一、钙粘素家族的组成、分布和分子结构 252

二、钙粘素对配体的识别及信号途径 253

三、钙粘素与肿瘤转移和浸润的关系 254

第六节 其它未归类的粘附分子 255

一、CD44家族的结构特点 255

二、CD44的信号转导与细胞生长 256

三、CD44粘附分子对肿瘤转移的影响 257

第十四章 核受体信号转导 259

一、分类 260

第一节 核受体超家族 260

二、功能域结构 261

三、激素反应元件 262

四、单体、同型二聚体和异二聚体 263

第二节 反式激活和反式抑制 265

一、正性反应元件与负性反应元件 265

二、转录拮抗机制及其与其它信号转导途径的“干扰” 265

第三节 与受体相互作用的蛋白 266

一、与普通转录因子相互作用 266

第四节 核受体辅激活因子 267

一、核受体的AF-2区 267

二、辅激活因子家族分类 267

三、与辅激活因子和辅抑制因子相互作用 267

二、与序列特异性转录因子相互作用 267

三、辅整合因子 269

四、LXXLL基序 270

五、辅激活因子对AF-1的作用及其它与配体无关的活性 271

第五节 核受体辅抑制因子 271

一、维甲酸受体和甲状腺素受体的辅抑制因子 271

二、其它辅抑制因子 273

第六节 辅激活因子与辅抑制因子的生理学作用 273

一、调节因子基因失常 273

二、激活因子和辅抑制因子与临床疾病的关系 274

第七节 核受体与染色体 274

一、乙酰化与去乙酰化 274

二、其它染色质修饰方式 277

三、染色质重塑 277

一、人固醇类激素受体（hSHR）的特点与结构 278

二、hSHR信号转导途径的调控 278

第八节 人固醇类激素受体 278

三、雌激素受体生物学研究进展 279

第九节 非固醇类激素核受体 280

一、甲状腺激素受体 280

二、维甲酸和类维生素A受体（RAR和RXR）的结构与功能 281

第十节 核受体的基因组外作用 283

一、基因组作用与非基因组作用 284

二、介导非基因组作用的受体 284

三、固醇类激素作用途径间的相互影响 287

四、结论和展望 288

第十五章 Wnt信号转导 292

第一节 Wnt信号分子 292

一、Wnt基因 292

二、Frizzled蛋白 292

四、β连环素 293

三、APC基因 293

五、钙粘蛋白 294

第二节 Wnt信号途径 295

一、Wnt信号通路途径 295

二、Wnt信号的调控 296

第三节 Wnt信号与肿瘤 297

一、Wnt信号异常与肿瘤发生 297

二、APC与肿瘤 298

三、β-连环素与肿瘤 299

四、钙粘蛋白与肿瘤 300

第十六章 MAPKs信号转导通路 304

第一节 MAPKs分类与结构 304

一、MAPK的蛋白结构 306

二、MAPKs信号转导通路中的对接机制 307

第二节 ERK信号转导通路 309

三、MAPK结构与功能的关系 309

一、ERK通路的激活 310

二、MAPKKKs与MAPKKs 311

三、ERK蛋白激酶的底物 313

四、摄取底物和激活物：ERK的对接位点 315

第三节 JNK信号转导通路 315

一、MAPKKKs和MAPKKs 318

二、JNK MAPK活化机制 319

三、JNK蛋白激酶的底物 320

四、JNK信号转导通路的生物学功能 321

第四节 p38 MAPK信号转导通路 322

一、MAPKKKs和MAPKKs 323

二、p38的底物 325

三、p38信号转导通路的生物学功能 326

第五节 BMK1信号通路 327

一、MAPKs与肿瘤发生 328

第六节 MAPKs信号转导与肿瘤 328

二、JNK信号转导通路与肿瘤发生 329

三、p38信号转导通路与肿瘤发生 330

四、MAPKs与肿瘤转移 330

第七节 MAPK信号转导通路功能的特异性 332

一、信号的整合及其特异性 332

二、交互式作用网络 333

三、信号转导复合物 333

四、底物特异性 333

第八节 MAPKs信号转导通路抑制剂的研究 334

一、法尼基转移酶抑制剂 334

二、Raf蛋白激酶抑制剂 335

三、MEK抑制剂 336

四、MAPK抑制剂 337

一、细胞凋亡的基本特征 342

第一节 细胞凋亡的特点及其意义 342

第十七章 细胞凋亡信号途径 342

二、细胞凋亡的检测方法 343

三、细胞凋亡的生物学意义 345

四、细胞凋亡与其它生命活动的关系 345

第二节 细胞凋亡调控因子 346

一、Caspase酶系 346

二、Bcl-2家族 349

三、线粒体产物 352

四、死亡受体 353

五、IAP家族蛋白 356

第三节 细胞凋亡与肿瘤发生 358

一、Bcl-2家族蛋白表达异常 358

第四节 细胞凋亡与肿瘤治疗 359

一、细胞凋亡与肿瘤耐药 359

三、IAP过度表达 359

二、p53蛋白功能丧失 359

二、细胞凋亡与肿瘤治疗 360

第十八章 细胞周期调控信号途径 364

第一节 概述 364

第二节 细胞周期驱动的分子基础——CDKs及其调控 366

一、Cyclins是CDKs的活化亚单位 366

二、CDKs的磷酸化与去磷酸化 368

三、CDKs抑制蛋白 369

四、蛋白质水解对细胞周期的调控作用 369

第三节 细胞周期的调控机制 370

一、细胞周期限制点 370

二、细胞周期检查点 372

第四节 细胞周期与肿瘤发生 373

二、细胞周期检查点的破坏 374

一、细胞周期限制点的破坏 374

第五节 细胞周期与肿瘤治疗 375

一、细胞周期介导的肿瘤耐药 375

二、细胞周期作为肿瘤治疗的靶标 376

第十九章 细胞转化与信号转导 380

第一节 细胞转化与肿瘤 380

一、原癌基因 380

二、肿瘤抑制基因 384

第二节 病毒引起的细胞转化 387

一、DNA病毒 387

二、RNA病毒 390

第三节 与细胞转化有关的信号转导途径 392

第二十章 病毒致癌基因与信号转导 399

三、具有GTP酶活性的癌基因产物 400

二、具有其它激酶活性的癌基因产物 400

一、酪氨酸激酶家族 400

第一节 癌基因的分类 400

四、与生长因子相关的癌基因产物 401

五、与生长因子受体相关的癌基因产物 401

六、癌基因产物为核蛋白 401

第二节 原癌基因的活化 402

一、点突变 402

二、基因表达水平改变 402

三、基因扩增 402

四、染色体易位 402

五、DNA甲基化 403

第三节 EBV的信号转导机制 403

一、LMP1的信号通路 404

二、LMP2的信号通路 406

三、BZLF1表达产物Z蛋白作用的信号转导 410

第四节 HPV与宫颈癌发生过程中的信号转导 410

一、HPV结构 411

二、HPV与宫颈癌发生相关性 412

三、HPV的致癌机理 412

第二十一章 血管生成与信号转导 418

第一节 血管生成因子 418

一、特异性作用因子 418

二、非特异性作用因子 422

三、基质金属蛋白酶 425

第二节 血管生成抑制因子 425

一、大分子蛋白前体酶解片段 426

二、细胞因子 430

三、丝氨酸蛋白酶抑制剂 430

四、组织金属蛋白酶抑制剂 431

五、含TSP Ⅰ型重复模序的血管生成抑制因子 431

七、抑癌基因 433

六、血管生成素-2 433

第三节 抗血管生成疗法在肿瘤治疗中的应用 434

一、血管生成抑制剂在肿瘤治疗中的应用 434

二、内源性血管生成抑制因子在肿瘤治疗中的应用 435

三、抗血管生成疗法的发展趋向 435

第二十二章 Notch信号转导通路 439

第一节 Notch信号通路的基本结构 439

一、Notch信号通路的活化 440

二、NICD调节基因转录的机制 441

三、Notch通路的调节 441

第二节 Notch信号通路与免疫 442

一、Notch信号对早期造血的调节 442

二、Notch信号对早期B/T淋巴细胞特化的调节 442

三、Notch信号对淋巴细胞亚群的调节 443

四、Notch对外周免疫耐受的调节作用 444

一、Notch作为癌基因的证据 445

第三节 Notch信号通路与肿瘤 445

二、Notch与血液肿瘤 446

三、Notch与上皮性肿瘤 446

四、Notch通路作为治疗靶点的可能性 446

第二十三章 信号转导抑制剂与肿瘤治疗 449

第一节 靶向受体酪氨酸激酶信号转导途径抑制剂 449

一、抗酪氨酸激酶受体抗体 450

二、受体酪氨酸激酶抑制剂 451

三、法尼基转移酶抑制剂 453

四、MAPK抑制剂 454

五、PI3K抑制剂 455

六、mTOR抑制剂 455

第二节 非受体酪氨酶激酶抑制剂 455

一、Src酪氨酸激酶抑制剂 455

第三节 蛋白激酶C抑制剂 456

二、Abl酪氨酸激酶抑制剂 456

第四节 细胞周期蛋白激酶抑制剂 457

一、细胞周期蛋白激酶-2抑制剂Flavopiridol 457

二、其他Cyclins/CDKs抑制剂 459

第五节 抗血管生成抑制剂 460

一、O-（氯乙酰-氨甲酰基）烟曲霉醇 460

二、抗VEGF或VEGFR抗体及VEGFR酪氨酸激酶抑制剂 461

三、金属蛋白酶抑制剂 461

四、血管抑素和内皮抑素 461

五、Squalamine 462

六、血小板因子-4 462

七、羧氨三唑 462

第六节 问题与展望 463

中文索引 466

英文索引 469