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绪论篇 3

第一章 药品GMP验证概论 3

第一节 药品GMP验证发展简史 3

一、药品GMP产生的历史背景 3

二、世界卫生组织推行GMP 5

三、药品GMP验证概念的提出 6

四、验证管理规范的发展 7

第二节 验证是实施GMP的基石 8

一、验证满足法律法规及GMP的要求 8

二、验证在质量管理体系中发挥重要的作用 9

三、验证可提高企业经济效益 12

第三节 验证的术语、定义与概念 13

一、验证的术语、定义与概念 13

二、属性认定和能力认定 16

三、其他有关验证的术语 17

四、验证的基本手段是进行科学研究 19

五、验证的文件化过程 20

第四节 质量管理原则与验证 24

一、质量管理原则 24

二、质量管理原则在实施GMP验证规范中的运用 24

第五节 国际上主要的验证规范 27

一、世界卫生组织的GMP：生产过程验证指导原则（1996年） 27

二、国际标准化组织ISO 11134：1994 27

三、美国FDA生产过程（工艺）验证总则指南（1987年） 28

四、美国FDA人用和兽用药品申请时提交灭菌工艺验证文件的指导原则（1994年） 29

二、药品生产过程验证 33

一、新药开发过程验证 33

第二章 验证的目的与基本原则 33

第一节 实施GVP的目的 33

总论篇 33

三、药品检验过程验证 34

第二节 验证的基本原则 34

一、符合有关验证规范要求的原则 35

二、切合实际的原则 35

三、符合验证技术要求的原则 35

第三章 验证的程序与类型 36

第一节 实施验证的一般程序 36

一、提出验证要求 36

二、建立验证组织 36

四、制定验证方案 37

三、提出验证项目 37

五、审批验证方案 39

六、组织实施 39

七、验证报告 40

八、审批验证报告 40

九、发放验证证书 40

十、验证文件管理 40

第二节 前验证及其工作流程 40

一、前验证的必要性 41

二、前验证的工作流程 42

第三节 同步验证 44

一、同步验证的先决条件 44

二、同步验证的风险性 44

二、回顾性验证的工作流程 45

一、回顾性验证的先决条件 45

第四节 回顾性验证及其工作流程 45

第五节 再验证及其类型 46

一、强制性再验证 46

二、改变性再验证 47

三、定期再验证 47

第四章 验证的范围及各要素 48

第一节 验证的范围 48

一、厂房、设施与设备的鉴定 49

二、质控部门及计量部门的验证 49

三、生产过程（工序）的验证 49

四、产品验证 50

附：GMP涉及的应经验证的主要内容 50

一、产品设计的确认 52

第二节 涉及GMP验证的各要素 52

二、机构与操作人员素质的确认 53

三、厂房、设施和设备的属性认定 53

四、符合质量标准的物料的确认 55

五、软件的确认 55

第五章 验证的组织机构 57

第一节 验证机构的设置与职责 57

一、对验证负责是制药企业的职责 57

二、常设验证机构及其职责 58

三、临时验证机构及其职责 58

四、兼职验证机构及其职责 59

五、设计咨询单位及其职责 59

六、制药企业各部门在验证中的职责 60

二、工程部门 61

一、研究开发部门 61

七、验证小组及其职责 61

第二节 验证的机构运作与协调 61

三、生产部门 62

四、维修部门 62

五、质量管理部门 62

六、教育培训部门 62

七、最高管理者 63

第六章 验证文件的编制与管理 64

第一节GMP对验证的要求 64

一、我国GMP对验证的要求 64

二、WHO GMP对验证的要求 65

三、美国cGMP对验证的要求 66

一、验证文件的标识编码 68

第二节 验证文件的编制 68

二、制定验证文件的程序 69

三、验证总计划 70

四、验证计划 70

五、验证方案 71

六、验证报告 73

七、验证小结 73

八、项目验证总结 75

第三节 验证文件的管理 75

一、验证文件管理程序与目录 75

二、验证文件缩写本的准备 76

三、验证文件的归档 76

第一节 灭菌工艺微生物学概述 77

一、无菌与灭菌、消毒与防腐的概念 77

第七章 灭菌工艺微生物学及其验证 77

二、细菌的生物学特性及在验证中的角色 80

三、孢子的形成过程 85

四、病毒的生物学特性 86

五、真菌的生物学特性及与医药的关系 87

第二节 灭菌方法概述 89

一、灭菌方法的选择 89

二、湿热灭菌法 91

三、干热灭菌法 96

四、火焰灭菌法 97

五、过滤除菌法 97

六、紫外线灭菌法 97

九、环氧乙烷灭菌法 98

八、辐射灭菌法 98

七、微波灭菌法 98

十、化学药剂灭菌法 99

十一、臭氧灭菌法 102

十二、汽化双氧水灭菌法 102

第三节 灭菌方法验证的有关参数 103

一、生物指示剂 104

二、灭菌验证的有关参数（定量术语） 106

三、F0值在灭菌程序设计及验证中的应用 117

四、过滤灭菌验证的LRV值 121

第四节 湿热灭菌工艺的验证 121

一、热分布试验 122

二、热穿透试验 123

三、生物指示剂验证试验 123

一、空载热分布试验 125

第五节 干热灭菌工艺的验证 125

二、装载热分布试验与热穿透试验 126

三、灭菌、去热原验证试验 127

四、干热灭菌器内空气尘埃粒子监测试验 127

第六节 过滤灭菌工艺的验证 128

一、起泡点试验及压力保持试验 129

二、微生物挑战试验 132

第七节 辐射灭菌工艺的验证 132

一、产品安全性的验证 132

二、确定适当的辐射剂量 133

三、辐射验证 133

第八节 环氧乙烷灭菌工艺的验证 134

一、灭菌器的工程确认 134

第九节 无菌灌（分）装工艺的验证 135

一、基础工艺的验证 135

三、工艺认定 135

二、校准 135

二、无菌液体灌装工艺的验证 136

三、无菌药品粉末分装工艺的验证 136

四、验证周期 136

各论篇 139

第八章 机构的验证与人员资格的确认 139

第一节 国际组织及有关国家GMP对机构与人员的要求 139

一、ISO 9000系列标准有关组织的术语及概念 139

二、WHO的GMP对机构与人员的要求 143

三、我国GMP（1998年修订）对机构与人员的要求 145

四、美国现行GMP对组织与人员的要求 146

一、机构设置原则与要求 147

第二节 制药企业组织机构的验证 147

三、质量管理部门的质量职责与组织机构 149

二、企业最高管理部门的质量职责 149

四、生产管理部门的职责与组织机构 153

五、物料管理部门的职责与组织机构 154

六、工程部门的职责与组织机构 155

七、市场营销部门的职责与组织机构 156

第三节 人员的资格认定 157

一、企业最高管理者 157

二、生产管理部门和质量管理部门的负责人 158

三、药品生产操作人员和质量检验人员 159

第四节 人员培训的确认 160

一、培训是制药企业发展的战略要求 160

四、执业药师的资格认定 160

二、ISO 9004：2000标准对培训的要求 163

三、培训的基本原则 164

四、教育培训的基本内容 166

五、对人员培训的验证确认 167

第九章 厂房与设施的验证 168

第一节 厂房与设施验证的内容 168

一、厂房与设施的设计确认 169

二、厂房与设施的安装确认 169

三、厂房与设施的运行确认 169

四、洁净度测定 170

五、洁净室消毒的验证 170

六、洁净室环境控制的验证周期 170

第二节 厂房与设施的设计确认 170

一、降低人为差错方面的要求 171

三、适应药品质量保证体系的要求 172

二、防止药品交叉污染方面的要求 172

第三节 厂房与设施的安装确认 173

一、厂房与洁净室的竣工验收 173

二、空调净化系统的安装确认 175

三、空调净化系统测试仪器的校验 177

第四节 厂房与设施的运行确认 179

一、HVAC系统运行确认所需的文件及调试报告 179

二、HVAC系统运行确认的主要内容 179

第五节 制药环境监测仪表及其校准 182

一、温度、湿度仪器仪表及变送器 182

二、差压表 182

五、浮游菌采样器 183

六、环境监测仪表的校准 183

四、激光粒子计数器 183

三、风量罩 183

第六节 洁净度测定 184

一、悬浮粒子测定 184

二、浮游菌的测定 186

三、沉降菌的测定 191

第七节 洁净室消毒的验证 193

一、对洁净室的消毒及其方法 193

二、消毒效果的验证 196

第八节 洁净室环境验证的周期 199

一、确定洁净室环境验证周期的原则 199

二、定期测试的项目 199

第一节 制药机械设备的分类及其验证概论 201

第十章 设备的验证 201

一、原料药机械设备 202

二、制剂机械设备 202

三、药用粉碎机械 203

四、饮片机械 203

五、制药工艺用水系统设备 203

六、药品包装机械设备 203

七、药物检测设备 203

八、制药辅助设备 203

九、GMP对设备及其验证的原则要求 203

十、新剂型设备的验证 204

十一、设备验证及其前验证 206

十二、GMP验证与科学化管理 206

第二节 制药工艺用水系统及其验证 209

一、制药工艺用水的分类及水质标准 210

二、制药工艺用水的制备方法选择原则 213

三、GMP对制药工艺用水设备的要求 215

四、制药工艺用水系统验证的实施 216

五、纯化水系统的验证 220

附：纯化水系统验证报告实例 223

六、注射用水（包括纯蒸汽）系统的验证 228

附：注射用水系统验证报告实例 230

七、制水系统过滤器的完整性测试 235

八、制药用水系统常见验证项目的检测内容 238

九、验证报告与评价建议 239

十、验证后的日常监控与再验证 240

十一、制药用水系统验证的注意事项 242

第三节 水针剂生产设备及其验证 242

一、安瓿的洗涤设备 243

三、安瓿灭菌设备及其验证 244

二、安瓿灌封设备 244

四、安瓿异物检查设备 246

五、安瓿印字包装设备 247

六、安瓿清洗灌封联动线 248

第四节 输液剂生产设备及其验证 251

一、输液剂生产工艺流程 251

二、设备的选型、安装、管理及验证的原则 251

三、玻璃瓶清洗机组与洗塞机 254

四、输液剂配液、灌封设备及其验证 260

五、输液剂灭菌设备及其验证 273

六、输液剂包装生产线设备 284

七、输液剂产品验证 285

一、粉针剂生产工艺流程要点 287

第五节 粉针剂生产设备及其验证 287

二、粉针剂生产验证的基本程序 291

三、粉针刺生产设备设计、安装、管理、验证等基本原则 292

四、西林瓶洗瓶机 294

五、西林瓶灭菌干燥设备 297

六、洗胶塞机及洗铝盖机 299

七、粉针剂分装机及其验证 303

八、粉针剂包装设备 308

九、抗生素粉针生产联动线 312

十、干热灭菌、除热原系统的验证 312

十一、湿热灭菌系统的验证 319

十二、冷冻干燥设备及其验证 320

一、片剂生产的工艺过程及其设备 331

第六节 片剂生产设备及其验证 331

二、片剂生产设备设计制造、安装、管理及验证的基本原则 333

三、混合制粒设备及其验证 336

四、压片生产设备及其验证 342

五、片剂包衣生产设备及其验证 345

六、片剂瓶装设备 350

第七节 硬胶囊剂生产设备及其验证 351

一、硬胶囊剂的生产工艺流程 351

二、空心胶囊及其制造机 351

三、硬胶囊充填机的分类及充填方式 352

四、半自动胶囊充填机 353

五、全自动胶囊充填机 354

六、GMP对硬胶囊充填机的设计与制造、安装与调试、保养与润滑方面的要求 355

七、硬胶囊充填机设备的验证 356

二、颗粒剂的质量要求及检查 358

三、颗粒剂生产设备的验证 358

第八节 颗粒剂生产设备及其验证 358

一、颗粒剂生产工艺流程及区域划分 358

第九节 液体制剂生产设备及其验证 360

一、口服液剂制备工艺流程 360

二、口服液剂包装方法及包装材料 362

三、口服液剂洗瓶、干燥及灭菌设备 362

四、口服液剂灌封机 364

五、口服液剂联动线 365

六、糖浆剂生产设备 365

七、液体制剂设备验证 366

第十节 软胶囊剂生产设备及其验证 367

二、软胶囊剂生产设备 368

一、软胶囊剂的生产工艺流程 368

三、软胶囊机的设备验证 371

第十一节 软膏剂生产设备及其验证 372

一、软膏剂工艺流程 373

二、软膏剂制造设备 374

三、软膏剂灌装设备 375

四、软膏剂包装设备 375

五、软膏剂生产设备的验证 376

第十二节 滴眼剂生产设备及其验证 376

一、滴眼剂生产工艺流程 376

二、滴眼剂生产设备 377

四、安装确认 378

五、运行确认与性能确认 378

三、预确认 378

第十三节 中药制剂生产设备及其验证 383

一、中药制剂生产设备的基本要求 383

二、药材前处理设备 385

三、粉碎设备 385

四、筛分设备 386

五、药材浸出设备 386

六、丸剂生产设备 387

七、中药制剂生产设备验证 387

第十四节 原料药生产设备及其验证 391

一、对原料药生产设备的设计与制造要求 391

二、对原料药生产设备安装上的要求 392

三、原料药生产设备管理上的要求 392

五、用于原料药生产的主要设备 393

四、对仪器仪表校准和设备验证的要求 393

六、无菌原料药生产设备的验证 396

七、非无菌原料药生产设备的验证 397

第十一章 物料的验证 402

第一节 药品GMP对物料管理的要求 402

一、物料的质量标准 403

二、物料的采购 403

三、物料的验收 404

四、物料的贮存 405

五、物料的发放 405

第二节 化学原料药生产中对物料的质量监控 405

一、原辅材料、中间体的质量监控 406

二、化学原料药质量的考察 406

第三节 制剂生产过程中对物料的验证 407

三、原辅材料规格的过渡试验 407

一、原料药研究、剂型设计与新产品开发 408

二、制剂生产过程中对物料及中间体的质量监控 408

第四节 物料供应厂商的确认与管理 409

一、物料供应商确认的重要性 409

二、物料供应商确认步骤 410

三、质量审计 411

四、工艺验证 411

五、供应商的管理 412

第十二章 卫生管理：清洁验证 413

第一节 清洁验证的概念与程序 413

一、清洁验证的概念 414

二、设备清洁规程应遵循的原则 414

一、选定清洁方法 415

三、清洁验证的程序 415

第二节 清洁规程的制定与实施 415

二、制定清洁规程 416

三、清洁规程的实施 416

四、清洁剂的选择 418

第三节 评价与验证清洁程序的几个问题 418

一、最难清洁的物质 418

二、最难清洁部位和取样点 419

三、确定残留量限度 419

四、微生物含量限度 420

第四节 取样与分析方法 421

一、最终淋洗水取样及分析方法 421

二、擦拭取样及分析方法 422

二、参照产品的选择原则 424

第五节 清洁方法的优化与参照产品的选择 424

一、清洁方法的优化 424

三、清洗方法设计及验证 425

四、清洁规程的再验证 425

第十三章 文件管理：规程的验证与验证规程 426

第一节GMP文件系统的验证 427

一、WHO的GMP对文件及验证的要求 427

二、验证在质量保证原则中的应用 428

三、对药品GMP认证资料要件的认识 429

第二节 验证是确立规程文件的基础 430

一、通过验证建立规程文件 430

三、规程的验证 431

第三节 验证中应用的规程文件 431

二、通过验证修订规程文件 431

一、生产工艺文件 432

二、标准操作规程（SOP） 432

三、验证试验规程（VTP） 432

第四节 计算机系统的验证 433

一、与GMP相关的计算机系统 433

二、相关的术语 433

三、计算机系统验证的步骤 434

四、原有计算机系统的回顾性验证 435

第十四章 生产管理：生产工艺验证 436

一、法定标准首选的原则 437

二、公认的国际标准的参照原则 437

第一节 生产工艺验证合格标准的设立原则 437

三、设立验证合格标准的科学性原则 438

四、取样计划及样品代表性合理原则 438

第二节 无菌药品生产工艺验证 439

一、无菌药品生产的特殊性 439

二、无菌制造工艺的完整性验证 440

三、灭菌工艺的可靠性 440

四、培养基模拟灌封试验 441

五、冻干粉针剂生产验证要点 442

第十五章 质量控制部门的验证 445

第一节 药品质量标准分析方法验证的目的、意义及原则 446

一、分析方法验证的目的 447

二、分析方法验证的意义 447

三、分析方法验证的原则 448

一、法定方法的有效化 449

第二节 分析方法验证 449

二、方法的准确度 450

三、方法的精密度 451

四、方法的专属性 452

五、方法的检测限 452

六、方法的定量限 453

七、方法的线性 453

八、方法的范围 453

九、方法的耐用性 453

第三节 微生物学检验方法及无菌室的验证 453

一、药品微生物学检验的内容 454

二、药品微生物学的检验方法及其验证 455

三、药品微生物学检验的质量保证体系 456

四、无菌室的验证 457

五、微生物实验室常用仪器设备的验证 458

第十六章 产品验证 459

第一节 产品验证的地位、内容及注意事项 459

一、产品验证在药品生产验证中的地位 459

二、产品验证方案内容 460

三、产品验证应注意的事项 460

第二节 回顾性产品验证 461

一、预期性（前瞻性）产品验证与回顾性产品验证的比较 461

二、回顾性产品验证的条件 461

附录 465

附录一 世界卫生组织的GMP：生产过程验证指导原则（1996年） 465

附录二 国际标准化组织ISO 11134：1994卫生保健品的灭菌——验证及常规控制的要求——工业湿热灭菌（1994年） 473

参考文献 498

后记 499