第一章 药物设计问题的引言和纵观 1
第一节 现代药物设计方法的科学基础 1
第二节 本书的论题 2
第三节 药物设计步骤 3
第二章 超热力学法和佛利-威尔森法：一般性评述 7
第一节 物理性质和生物活性间相互关系的经典概念 7
一、亲水性的重要性 7
二、其它化学性质的重要性 8
第二节 有机化合物化学反应的定量线性自由能关系 8
一、单变量关系：取代基对苯的电性影响 8
二、多变量关系：立体影响和电性影响同时存在 10
三、统计学的应用 10
第三节 超热力学方法的概述 11
一、有机化合物生物性质的早期研究 12
二、生物活性和logP间的抛物线关系 13
第四节 佛利-威尔森法 14
第五节 超热力学方法的优缺点 14
一、优点 14
二、局限性 15
第三章 非共价健相互作用对生物系统的重要性 18
第一节 有关的热力学关系的评述 18
第二节 溶剂的重要性 19
一、水 19
二、非水生物相 20
第三节 静电相互作用 22
第四节 氢键 23
第五节 色散键 24
第六节 疏水键 25
第七节 电荷迁移键 28
第九节 与不同类型非共价键相互作用相关的物理性质的总结 29
第八节 空间排斥 29
第一节 分配系数 32
一、用哪种溶剂？ 32
第四章 化合物物理性质的计算 32
二、不同溶剂中的logP的相关性 33
三、加合法计算分配系数 33
四、分配系数的测定 50
五、分配系数的层析估算法 52
第二节 色散键参数 52
一、克分子折射 52
二、基于常溶液理论的常数 53
三、等张比容 54
第三节 取代基的立体效应常数 55
一、Taft的Es值 55
一、概述 56
二、σ常数 56
二、Verloop立体参数 56
第四节 取代基的电子效应常数 56
三、pKa值 61
四、电离部分的计算 62
五、量子化学计算 64
第五节 指示(虚潜)变量 67
第五章 生物数据 72
第一节 药物-受体相互作用的结果 72
第二节 用于分析的数据选择：理想的生物试验的特征 73
一、剂量-效应曲线 73
二、时间-效应过程 75
三、值得考虑的有关性质 75
四、需要的精确性与活性范围 75
五、某些药理学术语的定义 76
第三节 相对活性的计算 77
一、一般概念 77
二、理想的剂量-效应的曲线的理论阐述 77
三、剂量-效应曲线的变换 79
四、系列内的相对活性：明确表示的ED50或LD50 82
五、系列内的相对活性：恒定剂量下的生物效应 82
六、系列内的相对活性：剂量可变下的生物效应和斜率已知的剂量-效应曲线 82
第四节 判别分析和模式识别的分类范围的选择 83
第六章 涉及生物活性与物理性质的方程式的建立 84
第一节 经验方程与理论方程的比较 84
第二节 电离物质的简单平衡模型 86
第三节 平衡模型的一般方程式 88
一、仅由分配系数决定活性的模型 88
二、包括其它物理性质的平衡模型 93
第四节 表现生物过程速率的观测值和化合物的物理性质之间关系的基于模型的方程式 94
第五节 不能假设出模型的整体动物试验 95
第六节 经验方程式 95
第七节 展望 96
第七章 定量药物设计中的回归分析法 99
第一节 一元线性回归 99
一、什么是定量构效关系的回归分析法 99
二、数学模型和参数β0，β的最小二乘估计 100
三、回归方程的相关系数及其显著性检验 102
四、回归方程的效果检验 105
第二节 多重线性回归 109
一、数学模型 110
二、回归系数的最小二乘估计 110
三、方差分析与统计检验 114
一、什么是逐步回归 120
第三节 逐步回归 120
二、逐步回归中使用的线性代数知识 121
三、逐步回归的计算步骤 125
四、逐步回归计算举例 128
第八章 实际数据组的统计学评价的策略 136
第一节 多重回归的计算程序的应有特征 136
一、输入 136
二、文件 137
三、程序 137
四、输出 137
第二节 两种多重回归程序--Hansch程序与SAS程序特点的讨论 137
第三节 对某数据组如何求出重要的线性多重回归方程式 138
一、问题的提出 138
二、全方程法 138
五、值得推荐的方法 139
三、逐步回归 139
四、逐步回归的实施 139
第四节 非线性回归分析 140
一、线性与非线性回归的比较 140
二、某些特殊的问题 140
三、策略总结 142
第五节 检验数据组的特别技术和易犯的错误 142
一、包括全部数据 143
二、作图 143
三、比较标准偏差 144
四、检验的变量数 144
五、包括的项数 144
六、考察全部方程式 144
七、残差的检验：略去化合物 145
八、单个π值或π值总和 145
九、指示变量 146
第九章 超热力学方法：一个详细的计算实例 148
第一节 物理性质的计算 148
一、分配系数 148
二、对金黄色葡萄球菌的相对活性 148
三、其它性质 148
第二节 统计学分析 151
一、所有可能的方程式 151
二、各个方程式 151
第三节 解释 155
一、“最优”方程式 155
二、对方程式进行探究 156
第十章 定量构效关系研究中使用的其它数学方法 157
第一节 聚类分析法 157
一、什么是聚类分析法 157
二、聚类分析的步骤和方法 158
三、聚类分析在药物设计中的应用 168
第二节 判别分析法 173
一、什么是判别分析法 173
二、斐休尔线性判别法 175
三、贝叶斯判别分析法 180
四、逐步判别分析法 186
五、逐步判别分析计算实例 191
第三节 因子分析 201
一、什么是因子分析法 201
二、因子模型 201
三、主因子解的导出 202
四、方差最大正交旋转 207
五、因子得分 210
六、因子分析步骤与计算举例 211
七、因子分析应用举例 216
一、什么是模式识别法 217
第四节 模式识别法 217
二、模式识别法的基本步骤 218
三、模式识别法应用举例 221
第五节 单纯形法 232
第一节 原系列 236
一、其它构效关系研究的普遍化 236
二、Topliss方法 236
三、斐波那奇寻找法 237
第十一章 根据先导化合物进行合成：如何开始和何时停止 239
四、聚类分析 239
五、多维非线性图示法 240
七、具有多取代点的化合物 241
第二节 根据尝试性方程进行合成 241
六、单纯形方法 241
第三节 合成的终止 242
第十二章 超热力学方法的应用实例 244
第一节 5-取代吡啶羧酸类似物对多巴胺β-氧化酶的抑制作用 244
第二节 多巴胺氨基酸酰胺的水解速率 247
第三节 咔啉类的镇痛活性 249
第四节 红霉素类似物 252
一、原研究情况 252
二、烃酯类的进一步构效关系方程式，1971 258
三、新类似物抗金黄色葡萄球菌的活性，1972～1973 260
四、所有化合物对其它细菌的活性，1971～1973 264
五、总结，1973 264
六、拟合成基于模型的方程式，1975 265
第十三章 佛利-威尔森法 270
第一节 计算法描述 270
第二节 系列设计 271
第三节 佛利-威尔森法计算结果的评价 272
一、统计学 272
二、解释 272
第四节 实例：红霉素酯类 272
一、结构与活性 272
二、向回归程序输入数据 273
三、自回归程序输出结果 273
四、结果说明 276
第五节 方法的全面评价 276
第十四章 设计生物活性化合物所应用的其它方法的一般评价 279
第一节 已知物的结构改造 279
第二节 酶抑制剂 279
一、指向活性部位的不可逆抑制剂 280
二、Kcat或自杀性抑制剂 282
三、过渡态类似物 283
第三节 构象方法 284
一、受体图示法 284
二、构象限制类似物 286
三、作为超热力学研究的一部分的构象性质 286
第十五章 分子连接性法 291
第一节 分子图论的基本概念和术语 291
第二节 图论中的某些相互关系 294
第三节 邻接矩阵 295
第四节 分子连接性 296
一、Randié分支指数 296
二、分子连接性 297
三、分子连接性指数求法 299
第五节 分子连接性在定量构效关系中的应用 304
一、分子连接性指数与立体参数间的关系 304
三、分子连接性指数与药物的生物活性间的关系 305
二、分子连接性指数与疏水参数间的关系 305
第十六章 Kubinyi二线模型 315
第一节 KcFarland概率模型 315
第二节 Kubinyi二线模型 316
第三节 二线模型与平衡模型、非平衡模型及膜模型间的关系 318
一、平衡模型 318
二、非平衡模型 321
三、膜模型 324
第四节 二线模型的计算方法 325
一、逐步迭代法 325
二、泰勒级数迭代法 326
三、二线模型的推广 329
第五节 二线模型与抛物线模型的比较 329
第十七章 定量构效关系在新药设计中的作用 332
一、指明设计方向 333
第一节 指导药物设计与合成 333
二、定量设计新药 335
第二节 预测新设计的未知化合物的生物活性 341
一、预防偶然相关 341
二、预测举例 341
三、利用logP0值预测某些非特异性药物的活性趋势 349
第三节 推论药物作用的机理 350
第四节 定量构效关系存在问题和今后发展方向 354
附录一 重要方程式和概念定义 359
附录二 取代基常数 364
附录三 Wiswesser线性表示法 376
附录四 计算机源程序和数据库 379
附录五 1.t分布的双侧分位数(ta)表 2.F检验的临界值(Fa)表 380
附录六 用Sterimol程序算得的取代基的新的立体参数 385
关键词索引 391