第一章 绪论 1
第一节 药品生产质量管理规范（GMP）概述 1
一、GMP实施简史 1
二、GMP的分类 3
三、实施GMP目标的要素 3
第二节 中国GMP的主要内容 4
第三节 GMP验证 6
一、验证的定义 7
二、验证的意义 7
三、过程验证的内涵 7
第二章 验证管理 9
第一节 验证的组织机构及其职能 9
一、常设验证机构及其职能 9
二、临时验证机构及其职能 10
三、设计咨询单位及其职能 10
四、制药企业各部门在验证中的职责 10
第二节 验证的分类 11
一、按验证方式分类 11
二、按验证对象分类 13
第三节 实施验证的程序 15
一、实施验证的必要条件 15
二、验证的基本程序 16
三、设定验证合格标准 17
第四节 验证文件 17
一、验证文件的分类 17
二、验证文件的标识 17
三、验证文件的管理程序 18
四、验证文件举例 18
第三章 灭菌工艺验证 22
第一节 灭菌与无菌保证 22
一、灭菌法分类 22
二、灭菌方法的选择 23
三、热力灭菌的有关参数 23
四、生物指示剂 27
五、无菌保证 28
第二节 湿热灭菌工艺的验证 31
一、湿热灭菌工艺 31
二、湿热灭菌器的类型 32
三、湿热灭菌设备的验证 33
四、验证示例 快冷式灭菌器的验证 36
第三节 干热灭菌工艺的验证 39
一、干热灭菌设备 39
二、干热灭菌设备的性能确认 40
三、隧道式干热灭菌器的验证示例 41
第四节 环氧乙烷灭菌工艺验证 43
一、环氧乙烷的特性 43
二、环氧乙烷灭菌的应用范围 44
三、环氧乙烷灭菌程序 44
四、环氧乙烷灭菌装置的性能确认 45
五、灭菌程序的生物指示剂试验 46
第四章 过滤除菌工艺验证 47
第一节 过滤介质与过滤器 47
一、过滤机制 47
二、过滤介质与过滤器 48
三、过滤除菌系统的配置 50
第二节 过滤除菌系统的验证 51
一、微孔滤膜过滤器的完整性试验 51
二、气体除菌过滤器的完整性确认 53
三、除菌过滤器截留微生物能力的验证 55
四、除菌过滤器结构的灭菌验证 56
第五章 洁净厂房环境验证 57
第一节 净化空调系统 57
一、空气过滤 57
二、室内气流组织与换气 59
三、静压控制 61
四、综合净化措施 61
第二节 洁净室环境控制参数 62
一、空气洁净度级别 62
二、换气次数 64
三、工作区截面风速 64
四、静压差 65
五、温度与湿度 65
六、照度 65
七、新风量 65
八、噪声 65
第三节 洁净室的受控环境验证 65
一、净化空调系统的性能确认 66
二、洁净度级别验证 68
第四节 环境消毒效果的验证 76
一、环境消毒措施 76
二、环境消毒效果的验证 77
三、消毒效果验证实例 78
第五节 洁净室环境验证的周期 79
一、确定洁净室环境验证周期的原则 79
二、定期测试的项目 79
第六章 清洁验证 81
第一节 清洁方法与清洁程序 81
一、清洁方法 81
二、清洁程序 82
三、清洁剂的选择原则 82
第二节 清洁验证的合格标准 83
一、确定最难清洁物质 83
二、确定最难清洁部位和采样点 83
三、确定残留量限度 83
四、确定微生物污染限度 86
第三节 采样与采样方法的验证 87
一、擦拭采样 87
二、最终淋洗水采样 88
第四节 清洁验证方案的实施与再验证 89
一、清洁验证方案 89
二、清洁验证方案的实施 89
三、清洁规程的再验证 90
第七章 制药用水系统的验证 91
第一节 制药用水标准及其选用 91
一、制药用水的标准 91
二、制药用水的选用 93
第二节 制药用水的制备 94
一、水净化技术的处理对象 94
二、水净化技术 94
三、制水系统的单元配置 101
第三节 制水系统的消毒与灭菌 104
一、微生物污染的来源 104
二、消毒与灭菌方法 104
三、消毒灭菌的频率 106
第四节 制水系统的工艺验证 106
一、制水系统的运行控制标准 106
二、制水系统工艺验证的实施过程 107
三、制水系统工艺验证的项目 107
四、制水系统工艺验证的合格标准 109
第八章 注射剂生产过程验证 111
第一节 小容量注射剂的生产过程验证 111
一、生产过程管理要点 111
二、工艺流程 112
三、生产环境验证 112
四、药液过滤系统验证 114
五、关键设备验证 116
六、产品验证 119
七、清洁验证 120
第二节 大容量注射剂的生产过程验证 120
一、生产管理和质量控制 121
二、生产过程验证工作要点 122
三、关键设备验证 123
四、产品验证 127
五、在线清洁与在线灭菌验证 128
六、验证实例 大容量注射剂在线清洁验证方案示例 130
第九章 粉针剂生产过程验证 132
第一节 概述 132
一、工艺流程 132
二、生产管理的特殊要求 134
三、质量控制要点 134
四、主要标准操作规程（SOP）目录 135
第二节 生产过程验证要点 135
一、厂房设施、公用工程系统的验证 135
二、灭菌系统的验证 136
三、分装设备验证 136
四、无菌环境保持系统的验证 139
五、清洗过程的验证 140
六、无菌操作人员的培训与考核 140
第三节 粉针剂分装过程的验证 140
一、培养基模拟分装作业 140
二、模拟分装作业的合格标准 140
三、培养基微生物生长性能试验 142
四、培养基无菌性试验 142
五、模拟分装用无菌粉末 142
六、模拟分装产品的微生物培养 142
七、试验结果评价 143
八、验证制度 143
第十章 冻干粉针剂生产过程验证 144
第一节 冻干工艺 144
一、冻干过程 144
二、冻干工艺 146
三、冻干设备 147
第二节 冻干设备验证 149
一、冻干机制冷性能的确认 149
二、冻干机控温能力的确认 150
三、真空系统的性能确认 150
四、冻干机运行确认的主要项目 151
第三节 冻干工艺验证 152
一、冻干程序验证 152
二、在线清洁-灭菌验证 153
第四节 冻干粉针剂生产过程验证 155
一、产品包装容器的密封性验证 156
二、除菌过滤器性能验证 157
三、培养基模拟灌装试验 157
四、产品验证 158
五、工艺环境的验证 158
第五节 冻干工艺的日常监控与再验证 159
一、冻干工艺的日常监控活动 159
二、冻干工艺的再验证 159
第十一章 片剂生产过程验证 160
第一节 概述 160
一、生产工艺 160
二、生产过程管理 161
三、生产工艺监控项目 164
四、主要标准操作规程 164
第二节 生产过程验证对象 165
一、厂房 165
二、设备 165
三、原辅料 165
四、内包装材料 165
五、仪器 165
六、公用设施 165
七、质量标准与分析方法 165
八、人员 166
九、生产工艺 166
第三节 生产设备验证 166
一、设备验证的一般程序 166
二、关键设备验证 167
第四节 生产工艺验证 171
一、物料的质量监控 171
二、生产工艺的确认 172
三、关键工序验证 172
第五节 产品验证 174
一、产品验证方案 174
二、中间产品验证 175
三、最终产品验证 177
附录一 药品生产质量管理规范 179
附录二 药品生产质量管理规范附录 187
附录三 世界卫生组织的GMP：生产过程验证指导原则（1996） 197
附录四 美国FDA生产过程（工艺）验证总则指南（1987年）摘录 204
参考文献 211