第一部分 分子动力学模拟方法 3
第1章 分子动力学模拟的原理、方法与进展 3
1.1 引言 3
1.2 生物大分子的经典力学模型与常见力场 4
1.2.1 经典力学模型 4
1.2.2 常见分子力场 5
1.3 积分算法 7
1.3.1 体系的动力学方程 7
1.3.2 动力学方程的数值解法 7
1.4 周期性边界条件 9
1.5 约束条件动力学模拟 10
1.5.1 SHAKE算法 10
1.5.2 LINCS算法 12
1.6 非键相互作用 12
1.6.1 短程相互作用 13
1.6.2 MD模拟中长程静电相互作用的常用算法 13
1.7 恒温恒压分子动力学模拟 17
1.7.1 温度控制方法 17
1.7.2 压力控制方法 21
1.8 溶剂模型 23
1.8.1 隐含溶剂模型 23
1.8.2 显含溶剂模型 24
1.9 分子动力学模拟的主要步骤 24
1.10 蛋白质分子动力学模拟的进展与前景 31
参考文献 32
第2章 拉伸分子动力学模拟 37
2.1 引言 37
2.2 拉伸分子动力学模拟方法 38
2.3 拉伸分子动力学模拟实例 39
2.3.1 周质结合蛋白与配体相互识别研究 39
2.3.2 抗癌多肽p28与肿瘤抑制蛋白p53的拉伸分子动力学研究 46
参考文献 52
第3章 膜蛋白体系的分子动力学模拟 56
3.1 引言 56
3.2 膜蛋白分子动力学模拟研究进展 57
3.2.1 膜的性质和脂质分子的类型 57
3.2.2 膜蛋白的性质和类型 57
3.2.3 分子动力学模拟在膜研究方面的应用 58
3.2.4 分子动力学模拟在膜蛋白体系的应用 59
3.3 膜蛋白体系分子动力学模拟的基本方法和步骤 60
3.4 BtuC-POPC膜蛋白体系的分子动力学模拟 62
3.4.1 研究背景 62
3.4.2 材料和方法 62
3.4.3 结果和讨论 64
3.4.4 总结和展望 71
参考文献 71
第4章 蛋白质与DNA相互作用的分子动力学模拟 76
4.1 引言 76
4.2 蛋白质与DNA识别的结构特征 76
4.2.1 DNA结合蛋白的结构特征 76
4.2.2 蛋白质-DNA复合物的作用位点特征 78
4.3 蛋白质-DNA识别的研究方法 79
4.3.1 蛋白质与DNA的相互作用模式 79
4.3.2 蛋白质-DNA相互作用的实验方法 81
4.3.3 蛋白质-DNA识别研究的分子模拟方法 82
4.4 HIV-1整合酶与病毒DNA识别的分子动力学模拟 84
4.4.1 研究背景及意义 84
4.4.2 体系和方法 85
4.4.3 结果和讨论 87
4.5 小结 103
参考文献 104
第二部分 蛋白质复合物结构预测 111
第5章 用分子对接方法预测蛋白质复合物结构 111
5.1 引言 111
5.2 蛋白质-蛋白质分子对接方法 112
5.2.1 分子对接的基本原理 112
5.2.2 分子对接的关键步骤 114
5.3 分子对接方法的研究现状 116
5.3.1 分子对接方法的分类 116
5.3.2 几种重要的分子对接方法 117
5.3.3 国际CAPRI蛋白质复合物结构预测简介 124
5.4 难点和亟待解决的问题 126
参考文献 127
第6章 蛋白质结合位点预测 131
6.1 引言 131
6.2 蛋白质结合位点的分类 132
6.2.1 结合位点上的热点残基 132
6.2.2 锚残基结合位点 132
6.2.3 模块结合位点 133
6.3 常见的蛋白质结合位点预测方法 133
6.3.1 基于序列的预测方法 133
6.3.2 基于结构的预测方法 133
6.3.3 基于理化性质的预测方法 134
6.4 蛋白质结合位点预测实例 134
6.4.1 基于主链氢键包埋的预测方法 134
6.4.2 基于蛋白质表面氨基酸模块内部接触和外部暴露的预测方法（PAMA） 139
6.5 展望 145
参考文献 145
第7章 蛋白质分子对接打分函数设计 150
7.1 引言 150
7.2 经典打分参量 150
7.2.1 几何互补项 150
7.2.2 界面接触面积 151
7.2.3 范德华与静电相互作用 152
7.2.4 统计成对偏好势 152
7.3 常用蛋白质分子对接软件中打分函数的设计 153
7.3.1 ZDOCK打分函数 154
7.3.2 RosettaDock打分函数 154
7.3.3 HADDOCK打分函数 155
7.4.打分函数设计实例 156
7.4.1 基于蛋白质类型的组合打分函数 156
7.4.2 基于结合位点信息的打分函数 159
7.4.3 基于网络参量的打分函数 161
7.5 展望 165
参考文献 165
第三部分 用分子模拟方法研究蛋白质折叠 171
第8章 蛋白质折叠研究简介 171
8.1 蛋白质折叠的研究背景与意义 171
8.2 蛋白质折叠的计算机模拟研究 172
8.2.1 基于知识的蛋白质结构预测 172
8.2.2 蛋白质从头折叠研究 173
参考文献 173
第9章 用复杂网络方法研究蛋白质折叠 175
9.1 复杂网络模型简介 175
9.1.1 引言 175
9.1.2 复杂网络的概念 176
9.1.3 复杂网络的特征 177
9.1.4 复杂网络在生命科学研究中的应用 180
9.2 氨基酸网络模型及其在蛋白质折叠研究中的应用 182
9.2.1 氨基酸网络的统计特性及其与蛋白质折叠的关系 182
9.2.2 蛋白质去折叠路径上氨基酸网络特征量分析 187
9.3 构象网络模型及其在蛋白质折叠研究中的应用 190
参考文献 193
第10章 蛋白质折叠路径与折叠核预测 197
10.1 蛋白质折叠路径研究 197
10.1.1 Levinthal悖论与折叠漏斗 197
10.1.2 蛋白质折叠机制模型 199
10.1.3 蛋白质折叠路径的计算机模拟 200
10.2 蛋白质折叠核的识别研究 202
10.2.1 蛋白质两态折叠及过渡态的识别 202
10.2.2 蛋白质折叠核的预测方法 203
参考文献 204
第11章 用相对熵方法研究蛋白质折叠 208
11.1 相对熵原理与方法 208
11.1.1 引言 208
11.1.2 基本理论与方法 209
11.2 基于相对熵方法的蛋白质折叠研究 211
11.2.1 接触势的选取 211
11.2.2 接触强度的选取 211
11.2.3 接触势系综平均值的计算 211
11.3 模拟结果与讨论 212
11.4 小结 214
参考文献 214
第四部分 关于粗粒化模型 219
第12章 粗粒化模型简介 219
12.1 粗粒化模型的构建方法 219
12.1.1 蛋白质模型的简化 219
12.1.2 势函数的构建 221
12.1.3 构象搜索算法 223
12.2 Gō模型 224
12.3 弹性网络模型 225
参考文献 227
第13章 粗粒化模型应用实例 233
13.1 Gō模型在蛋白质折叠研究中的应用实例 233
13.1.1 研究体系介绍 234
13.1.2 Gō模型的改进及朗之万动力学模拟方法 234
13.1.3 静电相互作用对体系折叠机制及热力学稳定性的影响 236
13.1.4 静电相互作用对体系折叠动力学的影响 238
13.1.5 野生态Bc-Csp及其三个突变体的折叠／去折叠路径 239
13.1.6 小结 243
13.2 弹性网络模型在蛋白质折叠／去折叠研究中的应用实例 243
13.2.1 迭代的高斯网络模型方法 244
13.2.2 研究体系 246
13.2.3 C12和barnase蛋白的去折叠过程研究 248
13.2.4 蛋白质去折叠过程的鲁棒性 251
13.2.5 小结 251
13.3 弹性网络模型在蛋白质结构-功能关系研究中的应用实例 252
13.3.1 识别蛋白质功能残基的热力学方法 253
13.3.2 识别关键残基的方法步骤 255
13.3.3 热激蛋白70核苷结合结构域构象转变中关键残基的识别 255
13.3.4 人／兔DNA聚合酶β构象转变中关键残基的识别 258
13.3.5 小结 259
参考文献 260
第五部分 关于长程静电相互作用 269
第14章 蛋白质静电相互作用的重要性及研究状况 269
14.1 蛋白质静电相互作用的重要性 269
14.1.1 蛋白质分子结构的稳定性 270
14.1.2 推动蛋白质特定构象形成和稳定的作用力 271
14.1.3 酶分子的催化反应 274
14.1.4 生物分子识别 276
14.2 蛋白质静电相互作用的研究现状 277
参考文献 278
第15章 蛋白质静电相互作用的计算方法与应用 281
15.1 PB方程 281
15.1.1 PB方程的研究历史与现状 281
15.1.2 PB方程的导出和适用范围 281
15.1.3 PB方程的求解方法 287
15.1.4 并行计算 294
15.1.5 静电计算结果的可视化 295
15.2 广义Born模型 296
15.2.1 Born模型及广义Born模型的计算方法 296
15.2.2 广义Born模型的应用 299
15.3 静电相互作用的若干应用 299
15.3.1 静电相互作用在自由能计算中的应用 299
15.3.2 静电相互作用在蛋白质相互作用中的应用 300
15.3.3 隐式溶剂分子模拟方法 302
15.3.4 其他 302
参考文献 303
第六部分 药物分子设计方法与应用 315
第16章 药物设计研究进展 315
16.1 药物设计的发展简史 315
16.1.1 药物设计初期 315
16.1.2 药物设计的发展阶段 316
16.1.3 后基因组时代的药物设计 317
16.2 药物设计方法简介 317
16.2.1 基于受体的药物设计方法简介 317
16.2.2 基于配体的药物设计方法 319
16.3 三维定量构效关系实例——CCR5受体吡咯烷类抑制剂的CoMFA与CoMSIA分析 322
16.3.1 CoMFA和CoMSIA模型 322
16.3.2 最佳模型的等势面图 324
16.4 药物设计展望 326
16.4.1 生物信息学的发展将为药物设计研究带来新希望 326
16.4.2 计算机技术的飞速发展将为药物设计提供有利条件 326
16.4.3 组合化学及虚拟数据库的发展将为药物设计提供广阔的应用前景 327
16.4.4 基于作用机理的药物设计方向是未来药物设计的发展方向 327
参考文献 327
第17章 计算机辅助虚拟筛选方法与应用 330
17.1 计算机辅助虚拟筛选方法简介 330
17.2 基于配体的虚拟筛选方法及应用 331
17.2.1 配体的相似性 331
17.2.2 药效团模型的构建 331
17.2.3 应用实例——基于CCR5受体拮抗剂的药效团模型构建及组合化合物库筛选 332
17.3 基于受体结构的虚拟筛选方法及应用 336
17.3.1 基于受体结构的虚拟筛选方法 336
17.3.2 考虑受体柔性的诱导对接方法 338
17.4 反向虚拟筛选方法 341
17.4.1 反向虚拟筛选的主要方法 341
17.4.2 反向虚拟筛选方法在药物设计中的应用 343
17.4.3 反向虚拟筛选方法的应用前景 344
参考文献 344
第18章 抗体分子设计 349
18.1 抗体结构与功能简介 349
18.2 抗体合理设计方法 350
18.2.1 亲和力成熟 351
18.2.2 稳定性改造 352
18.3 抗体合理设计实例 354
18.3.1 抗VEGF抗体的亲和力成熟 355
18.3.2 抗VEGF抗体的稳定性改造 360
参考文献 370
第19章 耐药性机理研究 372
19.1 引言 372
19.2 耐药性机理的研究方法 374
19.2.1 分子模拟方法 374
19.2.2 实验方法 376
19.3 耐药性机理的分子模拟研究实例 377
19.3.1 gp41的耐药性机理研究实例 377
19.3.2 整合酶的耐药性机理研究实例 381
参考文献 388
第20章 高通量药物筛选技术及其应用 392
20.1 以整合酶为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型 392
20.1.1 引言 392
20.1.2 基于放射自显影的整合酶抑制剂筛选模型 393
20.1.3 基于微孔板的酶联免疫吸附测定法筛选模型 395
20.1.4 基于荧光共振能量转移的整合酶抑制剂筛选模型及其他 397
20.1.5 以整合酶为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型实例 398
20.2 以gp41为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型 401
20.2.1 引言 401
20.2.2 基于单克隆抗体NC-1的筛选模型 402
20.2.3 不依赖于单克隆抗体NC-1的筛选模型 403
20.2.4 以gp41为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型实例 404
20.2.5 小结 410
参考文献 410
中英文对照术语表 414