前言：HIV研究的突破得益于学科交叉 1
Ⅰ 预备知识 7
1 病毒动力学 9
1.1 导读 9
1.2 HIV感染过程建模 9
1.2.1 生物背景 10
1.2.2 恰当的图表有利于揭示数据的关键特征 11
1.2.3 鉴别系统主因及其主要相互作用是物理建模的第一步 12
1.2.4 数学分析可以预测一系列行为 14
1.2.5 大部分模型都必须适用于数据拟合 15
1.2.6 过约束与过拟合 16
1.3 有关建模的几句忠告 17
总结 18
拓展 21
习题 23
2 物理学与生物学 27
2.1 导读 27
2.2 交叉 28
2.3 量纲分析 29
总结 29
习题 31
Ⅱ 生物学的随机性 33
3 离散型随机性 35
3.1 导读 35
3.2 随机性事例 36
3.2.1 五个典型例子阐明随机性概念 36
3.2.2 随机系统的计算机模拟 39
3.2.3 生物和生化的随机性例子 40
3.2.4 假象：流行病学中的聚簇 40
3.3 离散型随机系统的概率分布 41
3.3.1 概率分布描述了随机系统的可预测性 41
3.3.2 随机变量是样本空间上的赋值函数 42
3.3.3 加法规则 43
3.3.4 减法规则 44
3.4 条件概率 44
3.4.1 独立事件与乘法规则 44
3.4.1.1 婴儿床死亡事件与检察官谬论 46
3.4.1.2 几何分布描述首次成功所需的等待时间 46
3.4.2 联合分布 47
3.4.3 医学检查的恰当解释需要条件概率为前提 49
3.4.4 贝叶斯公式精简了条件概率的计算 51
3.5 期望和矩 52
3.5.1 期望表达的是随机变量多次试验的平均值 52
3.5.2 随机变量的方差是其涨落的一种度量 54
3.5.3 平均值的标准误差随样本数的增加而减小 56
总结 57
拓展 60
习题 64
4 实用离散分布介绍 71
4.1 导读 71
4.2 二项式分布 71
4.2.1 溶液中取样的过程等同于伯努利试验 71
4.2.2 多次伯努利试验的总和遵循二项式分布 72
4.2.3 期望和方差 73
4.2.4 如何计数细胞内的荧光分子数 74
4.2.5 二项式分布的计算机模拟 75
4.3 泊松分布 76
4.3.1 样本数趋于无穷时二项式分布变得简单 76
4.3.2 低概率的伯努利试验之和服从泊松分布 76
4.3.3 泊松分布的计算机模拟 80
4.3.4 单离子通道的电导测定 80
4.3.5 泊松分布的简单卷积运算 81
4.4 中奖分布及细菌遗传学 82
4.4.1 理论正确很重要 82
4.4.2 不可重复的实验数据仍然可能包含重要信息 83
4.4.3 抗性产生机制的两个模型 84
4.4.4 卢里亚－德尔布吕克假说对幸存数的分布做出可检验的预测 85
4.4.5 展望 87
总结 89
拓展 91
习题 94
5 连续分布 101
5.1 导读 101
5.2 概率密度函数 101
5.2.1 连续随机变量概率分布的定义 101
5.2.2 三个关键分布：均匀分布、高斯分布和柯西分布 103
5.2.3 连续随机变量的联合分布 105
5.2.4 前述分布的期望和方差 106
5.2.5 概率密度函数的变换 108
5.2.6 特定分布的计算机模拟 109
5.3 高斯分布 110
5.3.1 高斯分布起源于二项式分布的极限情形 110
5.3.2 中心极限定理解释高斯分布的普遍性 111
5.3.3 高斯分布的局限性 113
5.4 长尾分布 115
总结 116
拓展 118
习题 122
6 模型选择和参数估计 128
6.1 导读 128
6.2 最大似然 129
6.2.1 模型好坏的评判 129
6.2.2 不确定情况下的决策 130
6.2.3 贝叶斯公式给出新数据更新置信度的自洽方案 131
6.2.4 计算似然的实用方法 132
6.3 参数估计 133
6.3.1 直觉 133
6.3.2 模型参数的最大可能值可以由有限数据集得出 134
6.3.3 置信区间给出与当前数据一致的参数范围 135
6.3.4 小结 136
6.4 生物学应用 137
6.4.1 卢里亚－德尔布吕克实验的似然分析 137
6.4.2 超分辨率显微镜 138
6.4.2.1 显微术 138
6.4.2.2 纳米精度的荧光成像 138
6.4.2.3 定位显微镜：PALM/FPALM/STORM 141
6.5 最大似然方法可以从数据推断函数关系 142
总结 145
拓展 148
习题 155
7 泊松过程 160
7.1 导读 160
7.2 单分子机器动力学 160
7.3 随机过程 162
7.3.1 重温几何分布 163
7.3.2 泊松过程可以被定义为重复伯努利试验的连续时间极限 164
7.3.2.1 连续等待时间是指数分布的 165
7.3.2.2 计数分布 167
7.3.3 泊松过程的有用特性 169
7.3.3.1 稀释特性 169
7.3.3.2 合并特性 169
7.3.3.3 稀释和合并特性的意义 170
7.4 更多例子 171
7.4.1 低浓度时酶转化 171
7.4.2 神经递质释放 172
7.5 多级过程的卷积 172
7.5.1 肌球蛋白-V是持续分子马达，步进时间显示出双头特性 172
7.5.2 随机度参数能揭示动力学中的子步 175
7.6 泊松过程的计算机模拟 176
7.6.1 简单的泊松过程 176
7.6.2 多事件的泊松过程 176
总结 177
拓展 179
习题 181
Ⅲ 细胞调控 187
8 细胞过程的随机性 189
8.1 导读 189
8.2 随机行走 189
8.2.1 研究现状 189
8.2.1.1 方向随机的周期性步进 189
8.2.1.2 不规则间隔的定向步进 190
8.2.2 等待时间和步进方向都随机的布朗运动模型 190
8.3 分子群体动力学类似于马尔可夫过程 191
8.3.1 生－灭过程描述细胞中化学物质群体数量的波动 192
8.3.2 生－灭过程在连续确定性近似中接近稳定总量水平 193
8.3.3 Gillespie算法 194
8.3.4 稳态的生－灭过程也存在涨落 196
8.4 基因表达 197
8.4.1 活细胞中的mRNA数量可以精确监测 197
8.4.2 转录以阵发式生产mRNA 199
8.4.3 展望 203
8.4.4 远景：蛋白生产中的随机性 203
总结 204
拓展 206
习题 212
9 负反馈控制 214
9.1 导读 214
9.2 机械反馈系统及其相图 215
9.2.1 细胞内稳态问题 215
9.2.2 负反馈可以将系统带入稳态并维持在设定点 215
9.3 细胞内的湿件 217
9.3.1 许多细胞状态变量可以被视为存量 217
9.3.2 生－灭过程存在负反馈的简单形式 218
9.3.3 细胞可以通过变构修饰来控制酶活性 218
9.3.4 转录因子可以控制基因的活性 219
9.3.5 人工控制模块可以用在更复杂的生物体 221
9.4 分子存量动力学 223
9.4.1 转录因子通过许多弱相互作用的集体效应黏附到DNA 223
9.4.2 两个速率常量控制结合概率 223
9.4.3 阻遏物结合曲线可由平衡常量和协同参数来描述 224
9.4.4 基因调控函数定量描述基因对转录因子的响应 227
9.4.5 稀释和清除可抵消转录物的生成 228
9.5 合成生物学 229
9.5.1 网络图 229
9.5.2 负反馈可以稳定分子存量并缓和细胞的随机性 230
9.5.3 有调控与无调控基因的内稳态的定量比较 232
9.6 天然回路示例：trp操纵子 235
9.7 系统在恢复到稳定不动点过程中发生过冲 235
9.7.1 二维相图 235
9.7.2 恒化器 238
9.7.3 展望 242
总结 242
拓展 245
习题 250
10 基因开关 252
10.1 导读 252
10.2 细菌行为 252
10.2.1 细胞可以感知其内部状态并产生类似开关的响应 252
10.2.2 细胞可以感知其外部环境并与内部状态信息进行整合 254
10.2.3 Novick和Weiner在单细胞水平上对诱导的刻画 254
10.2.3.1 全有或全无假说 254
10.2.3.2 Novick-Weiner实验的定量预测 257
10.2.3.3 全有或全无假说的直接证据 259
10.2.3.4 小结 261
10.3 正反馈导致双稳态 261
10.3.1 机械切换装置 261
10.3.2 电子开关 263
10.3.2.1 正反馈会导致神经元兴奋 263
10.3.2.2 锁存电路 264
10.3.3 二维相图存在分界线 264
10.4 大肠杆菌中合成切换开关网络 264
10.4.1 两个相互阻抑基因可以构建切换开关 264
10.4.2 调节分岔可使开关复原 267
10.4.3 展望 269
10.5 天然开关 270
10.5.1 lac开关 271
10.5.2 λ开关 274
总结 275
拓展 278
习题 287
11 细胞振子 289
11.1 导读 289
11.2 单细胞也存在昼夜或有丝分裂时钟 289
11.3 合成的细胞振子 290
11.3.1 延迟负反馈回路能提供振荡行为 290
11.3.2 连环制约的三阻遏物也可以激发振荡 290
11.4 机械时钟及相关装置也存在相图 291
11.4.1 负反馈环中添加切换开关可以改善其性能 291
11.4.2 弛豫振子的生物合成 296
11.5 自然振子 296
11.5.1 蛋白质回路 296
11.5.2 非洲爪蟾的有丝分裂时钟 297
总结 300
拓展 303
习题 308
后记 310
附录 313
A符号列表 315
A.1 数学符号 315
A.2 图形符号 316
A.2.1 相图 316
A.2.2 网络图 316
A.3 命名的量 317
B 单位和量纲分析 320
B.1 基本单位 321
B.2 量纲和单位 321
B.3 无量纲量 323
B.4 关于图 323
B.4.1 任意单位 323
B.5 关于角度 324
B.6 量纲分析的丰厚回报 324
C 基本常数和常量 326
致谢 327
引用说明 330
参考文献 332
索引 344