生物制药过程分析技术介绍 1
1概述 1
2书的结构概述 2
3 PAT在生物制药生产中的应用概况 3
4 PAT概述 5
5 PAT在生物制药生产中独有的困难 7
6与QbD有关的PAT监管问题 8
7从工业角度看待对PAT的需求和未来 9
8结论 10
参考文献 11
1生物加工过程分析技术中的科学和监管法规概述 12
1.1概述 12
1.2 PAT在生物过程中的应用概述 13
1.2.1 PAT在原料药生产中的应用 14
1.2.2生物技术药品生产中的应用 15
1.3 PAT在生物过程中的监管 16
1.4小结 17
参考文献 17
2生物制造中过程分析技术与先进控制集成的战略远景 19
2.1概述 19
2.2背景 20
2.2.1生物制药产业中的质量 20
2.2.2目前生物制药行业的质量控制方法和过程分析技术的局限性 20
2.3 PAT实现案例 23
2.4生物制药生产策略 24
2.4.1过程和数据采集 24
2.4.2信息处理 25
2.4.3过程/产品质量控制 26
2.4.4过程监控与改进 27
2.5 PAT实例：mAb生产过程中的糖基化在线控制 27
2.5.1过程和数据采集 28
2.5.2信息处理 29
2.5.3过程/产品质量控制 31
2.6结论 33
参考文献 34
3生物制药过程工艺开发中的多变量技术 36
3.1概述 36
3.2实验设计结果的统计处理 37
3.3故障检测和识别 38
3.3.1 PCA建模方法 39
3.3.2批次间比较 39
3.4工艺开发环境中的预测性监测 41
3.4.1 PLS技术 41
3.4.2光谱技术 42
3.5 PAT应用 43
3.6过程表征和技术转移的未来 45
参考文献 45
4间歇过程的分析、检测、控制和优化：多变量动态数据建模 49
4.1概述 49
4.2连续和间歇处理过程中数据的特点 51
4.2.1轨迹 51
4.2.2数据汇总 52
4.2.3与批处理过程相关的其他数据 52
4.3潜变量建模（双向矩阵） 52
4.3.1主成分分析（PCA） 53
4.3.2偏最小二乘法（PLS） 53
4.3.3利用潜变量法进行历史数据分析和故障排除 54
4.3.4利用潜变量法进行统计过程控制 55
4.4间歇处理轨迹数据的潜变量建模 58
4.4.1建模批量数据：展开的含义 59
4.4.2间歇过程轨迹历史数据库的分析 61
4.5多变量间歇统计过程控制 63
4.6间歇过程轨迹同步/校准 65
4.7中心化和定标数据 66
4.8多级操作-多块分析 67
4.9经验间歇建模的注意事项 69
4.9.1可观察性 69
4.9.2为间歇过程监控和分析选择MPCA或MPLS 69
4.9.3利用理论和过程相关的知识 70
4.10过程控制实现理想的产品质量 71
4.10.1过程条件的前馈评估 71
4.10.2终点测定 72
4.10.3过程变量的多变量操作 72
4.10.4设置原材料多变量规格，作为一种质量控制方法 73
4.11潜变量方法用于优化 73
4.11.1开发因果信息数据库 73
4.11.2产品设计 74
4.12场地转移和按比例放大 74
参考文献 75
5生物制药中的多变量数据分析 79
5.1概述 79
5.2多变量数据建模基础 80
5.2.1多变量建模基础知识 80
5.2.2训练集和测试集 81
5.2.3数据的验证和预处理 81
5.2.4模型建立 82
5.2.5稳健性测试 83
5.2.6模型维护 83
5.2.7数据可视化和多变量图 84
5.2.8建模文档 85
5.3 MVDA在研发和生产阶段的应用 85
5.3.1 PCA用于过程监测和控制 85
5.3.2多变量统计过程控制：间歇 86
5.3.3对信号的响应 87
5.3.4放大验证与设计空间应用 87
5.3.5原材料分析 89
5.4结论 90
参考文献 91
6重组蛋白细胞培养过程中过程分析技术的进展和应用 92
6.1PAT和重组蛋白生产过程 92
6.2 PAT工具在重组蛋白细胞培养过程中面临的挑战 96
6.2.1生物反应器上的在线传感器 96
6.2.2自动化和机器人 103
6.2.3知识管理工具：建模 103
6.2.4 PAT展望 104
6.3 PAT在重组蛋白细胞培养生产过程中的应用 105
6.3.1控制养分的连续进料：CHO细胞培养过程 105
6.3.2控制连续葡萄糖进料：在大肠杆菌发酵过程中的应用 110
6.3.3细胞培养液中通过维持DO控制防止抗体还原 112
6.4结论 114
参考文献 114
7过程分析技术用于原材料 122
7.1概述 122
7.2实例 124
7.2.1例1酵母抽提物质量及其对发酵过程的影响 124
7.2.2例2原材料对微粉化过程设计空间的影响 129
7.3结论 133
参考文献 133
8生物加工系统清洗增强验证中的过程分析技术 134
8.1概述 134
8.2生物工艺设备系统清洗机制 134
8.3清洗效率监测方法 135
8.3.1传统的监测方法 135
8.3.2 PAT的监测方法 135
8.4监测和确认设备系统清洗的PAT应用 136
8.4.1监测系统清洗的在线TOC分析 137
8.5监测和确认色谱柱清洗的PAT应用 140
8.5.1作为PAT前置评价标准的色谱柱完整性测试 142
8.5.2作为PAT前置评价标准的色谱柱压降 144
8.5.3作为PAT关键质量属性和前置评价标准的产物峰的HETP 146
8.5.4作为PAT关键质量属性的产物峰的不对称因子 147
8.5.5作为PAT提前评价标准的产物峰保留体积 148
8.6色谱柱清洗PAT总结 149
8.7结论性点评 149
参考文献 150
9用于细胞培养过程的多路近红外光谱技术 153
9.1细胞培养系统的特性 153
9.2动物细胞培养的反应器技术 154
9.2.1异位与原位 155
9.2.2我们对什么检测方法感兴趣？ 156
9.2.3注意事项 156
9.3多通道系统 157
9.3.1引入“变异性” 159
9.3.2光谱仪的类型 161
9.3.3数据管理 163
9.4结论 163
参考文献 164
10用于生物分离单元操作的过程分析技术 166
10.1概述 166
10.2 PAT在制药行业中的应用 167
10.3 PAT的定义 168
10.3.1设计 169
10.3.2分析 170
10.3.3控制 171
10.4生物分离单元操作中PAT的应用 171
10.4.1离心 172
10.4.2絮凝 172
10.4.3萃取 173
10.4.4沉淀 174
10.4.5过滤 175
10.4.6复性 177
10.4.7色谱分离 178
10.5结论 179
参考文献 180
11用于生物燃料生产的过程分析技术 185
11.1生物燃料的技术和用途 185
11.2用于运输部门的生物燃料 186
11.2.1生物乙醇 186
11.2.2植物油 187
11.2.3生物柴油 189
11.3生物燃料中的PAT 191
11.3.1概述 191
11.3.2近红外光谱 192
11.3.3案例研究——生物柴油生产中的PAT 192
11.4结论 200
参考文献 201
12微型生物反应器在新型生物工艺开发和生产中的应用 204
12.1概述 204
12.2挑战一：微型生物反应器中的受控细胞培养 205
12.3挑战二：为高通量增加自动化 209
12.4挑战三：评估模型和解释数据 211
12.5挑战四：完整解决方案的集成 213
12.6应用和下一步工作 216
参考文献 217
13过程分析技术在冻干工艺参数实时监控中的应用 219
13.1概述 219
13.2冰冻干燥的因变量/关键工艺参数 220
13.2.1过冷度 220
13.2.2产品温度 221
13.2.3升华速率 221
13.2.4初级干燥终点的确定 221
13.3 PAT用于监测与控制冷冻干燥工艺 221
13.4单瓶法 222
13.4.1热电偶式温度计 223
13.4.2红外光谱法 223
13.4.3微量天平技术 224
13.4.4无线远程温度监控系统 224
13.5整批PAT方法 224
13.5.1Pirani真空计数据 225
13.5.2压力式温度计测量 225
13.5.3露点监测 226
13.5.4气体等离子体光谱法（lyotrack） 227
13.5.5残余气体分析仪（质谱仪） 227
13.5.6可调谐二极管激光吸收光谱法（TDLAS） 227
13.5.7 TDLAS测定蒸汽质量流量 228
13.5.8设备需求 230
13.5.9传感器验证 231
13.5.10传感器的应用 234
13.5.11冷冻干燥机OQ 234
13.5.12初级与次级干燥终点的判定 235
13.5.13冻干瓶传热系数与产品温度的测定 236
13.5.14 TDLAS总结 239
13.6 PAT总结 240
参考文献 240
14过程分析技术在卓越运营中的作用 243
14.1概述 243
14.2卓越运营和PAT 243
14.3即时系统（JIT） 244
14.4全面质量管理（TQM） 247
14.5全面生产维护（TPM） 248
14.6基本要素：标准化和可视化管理 249
14.7总结 249
参考文献 250
15生物制药过程分析技术的现状、总结和展望 252
15.1概述 252
15.2现状：缺乏主动性，洞察或只是惯性？ 252
15.3 QbD与PAT 253
15.4小分子生物技术 253
15.5实际案例和机制理解 253
15.6组织成熟度 254
15.7制造成本和质量的价值 255
15.8前景 255
参考文献 257
缩略语表 258