第1部分：计算系统验证 3
1 分析仪器确认、计算系统验证、分析方法验证 3
1.1 术语 3
1.1.1 何谓计算系统？ 3
1.1.2 设备校准和调节 4
1.1.3 分析仪器确认（AIQ） 5
1.1.4 计算系统验证（CSV） 6
1.1.5 分析仪器确认和计算系统验证的一致性 8
1.1.6 计算系统验证IQ和OQ的不同宗旨 8
1.1.7 分析方法验证（AMV） 9
1.1.8 AIQ、CSV和AMV之间的关系 9
1.2 在已确认的仪器上使用已验证的方法 11
1.3 分析仪器确认和方法验证的区分 11
1.3.1 AIQ和AMV都分别做什么？ 12
1.3.2 AIQ对方法传递（交流）的影响 13
2 计算系统验证的法规要求 13
2.1 监管机构 13
2.2 计算系统验证的责任 14
2.3 影响计算系统的规范和指南 15
2.3.1 FDA优良生产规范（GMP） 21CFR第211部分 15
2.3.2 医疗设备系质量系统法规：21 CFR第820部分 18
2.3.3 ICH Q7A：活性药物组分的GMP 19
2.3.4 电子记录和电子签名：21CFR第11部分 20
2.3.5 FDA撤消21 CFR第11部分规范文件草案 22
2.3.6 当前FDA有关21CFR第11部分的活动 23
2.3.7 欧盟有关生产的GMP规程，附录11 24
2.3.8 软件验证基本原则的FDA指南 25
2.3.9 医疗研究计算系统的FDA规范 25
2.3.10 计算系统的PIC／S规范 26
2.3.11 规范要求概述 26
2.4 有关计算系统的警告信和483个观查 27
2.4.1 盖恩斯化学公司 27
2.4.2 对格伦伍德公司的警告信 28
2.4.3 对Genesia Scicor公司的警告信 28
2.4.4 关键的学习要点 29
3 计算系统验证 30
3.1 为何繁琐地验证你的计算系统？ 30
3.2 何谓计算系统验证（CSV） 31
3.2.1 计算系统验证的原则 32
3.2.2 计算系统验证的臆断和误区 35
3.2.3 计算系统验证的问题 37
3.3 验证生命周期的方法 38
3.3.1 V模型的设计、建立和测试阶段 40
3.3.2 解释SDLC对计算系统的可交付性 42
3.3.3 V模型的局限性 44
3.3.4 计算系统验证程序的流程图 45
3.3.5 软件启用和发展生命周期 45
3.3.6 文件控制 47
3.4 计算系统验证的角色和责任 47
3.5 遵守公司的计算系统验证政策 48
4 编写用户需求指标（URS） 49
4.1 规范希望做什么？ 49
4.1.1 FDA、 GMP和GLP规范要求 49
4.1.2 欧盟GMP 50
4.1.3 FDA第11部分验证指南草案 50
4.1.4 PCI／S，在“GXP”环境中使用的计算系统的良好规范，9.2部分 51
4.1.5 软件验证的基本原则 51
4.1.6 法规概述 51
4.2 撰写用户商业指标URS的商业理论基础 51
4.3 计算系统URS的内容 53
4.3.1 何时撰写URS 53
4.3.2 将URS与特定的软件版本相关联 53
4.3.3 URS的内容 53
4.3.4 撰写需求的基本原则 55
4.3.5 需要考虑的URS事项 56
4.3.6 使得需求可追溯 57
4.3.7 审核URS 58
4.4 撰写可测试的需求 58
4.4.1 为何会不可测试 58
4.4.2 编写已建成格式规范的可测试的需求 59
4.4.3 用户需求的关键标准 61
4.5 用文件记录系统参数和自定义参数 61
5 安装确认和操作确认（IQ和OQ） 62
5.1 规范要求做的几项工作 62
5.1.1 EU GMP附录11 62
5.1.2 PIC／S指南，计算系统对“GXP”环境切实可行的规程，13.4部分 62
5.1.3 软件验证的基本原则 63
5.1.4 规范概述 63
5.2 分析仪器确认和计算系统验证的协调 63
5.2.1 计算系统验证IQ和OQ的不同目的 63
5.3 安装确认（IQ） 65
5.3.1 建立现时初始计算系统的图形基线 66
5.4 操作确认（OQ） 66
5.4.1 操作确认包的内容 66
5.4.2 评估供应商的确认文件 68
6 性能确认（PQ）或最终用户测试 69
6.1 法规则要求做的几项工作 70
6.1.1 EU GMP附件11 70
6.1.2 FDA对于软件验证的基本原则 70
6.1.3 FDA，工业指南：21CFR第11部分；验证 71
6.1.4 规则要求概述 73
6.2 软件测试原则 73
6.2.1 测试方法 75
6.2.2 软件测试的类型 75
6.2.3 测试方法：白盒子测试还是黑盒子测试？ 75
6.2.4 手动测试还是自动测试？ 77
6.2.5 计划测试什么 77
6.2.6 新数据系统功能，更新URS 78
6.3 PQ测试计划 78
6.3.1 将可追溯的用户需求加入到PQ测试 80
6.3.2 测试方法的假设、例外和限值 81
6.4 PQ测试文件 82
6.4.1 在任何计算系统中需要测试的特征 83
6.4.2 撰写测试文本 85
6.4.3 测试案例设计概述 86
6.5 定义、记录和测试系统安全 87
6.5.1 你正在测试的需求是被指定的吗？ 87
6.5.2 测试设计 89
6.5.3 风险分析：测试的程度？ 90
6.5.4 精炼测试设计 91
6.6 PQ测试文档 91
6.6.1 关键测试文件部分 91
6.6.2 用文件记录测试执行指导和预期结果 92
6.6.3 记录观察到的结果 94
6.6.4 非预期的结果 95
6.6.5 建议的文档 95
6.6.6 记录观察到的结果 96
6.7 整理记录的证据 97
6.7.1 测试通过与否？ 97
6.7.2 测试电子签名的一些考虑 97
6.7.3 处理测试偏差 98
7 审查计算系统供应商 99
7.1 规则要求做的几项工作 99
7.1.1 FDA撤回的工业指导：21 CFR第11部分，2001 99
7.1.2 21 CFR第11部分最终版序言 99
7.1.3 PIC／S指南，对“GXP”环境下计算系统的良好规范，第11部分［24］ 99
7.1.4 EU GMP附件11. 100
7.1.5 法规要求概述 100
7.2 供应商审计的理论基础 100
7.2.1 ISO 9001：圣人还是罪人？ 101
7.2.2 ISO 9001和ISO 90003 102
7.2.3 市场文件和合同 102
7.3 应何时审计计算系统供应商？ 103
7.3.1 现场审查还是远程审计？ 104
7.3.2 远程供应商审计 104
7.4 现场供应商审计 105
7.4.1 现场审计的范围 107
7.4.2 审计清单的作用 108
7.4.3 撰写报告 110
第2部分：方法验证 113
1 测量误差和测量不确定度 113
1.1 引言 113
1.2 系统测量误差 114
1.2.1 系统性测量误差的扩展 115
1.3 随机测量误差 116
1.3.1 随机测量误差的扩展 118
1.4 测量误差的可能原因 119
1.4.1 方法的影响 120
1.4.2 仪器的影响 121
1.4.3 采样和样品制备 122
1.4.4 环境的影响 123
1.4.5 实验室间偏差 124
1.4.6 时间依赖性相互关系 124
1.4.7 测量方法与评价参数 124
1.4.8 分析员的缺点 125
1.4.9 由于“过失误差”造成的测量误差 126
1.5 测量误差的检知和消除 127
1.5.1 核对理论偏差 127
1.5.2 改变测量条件 127
1.5.3 选择不同的测量方法 127
1.5.4 使用能够大幅度避免系统性测量误差的方法 127
1.5.5 实验室间研究 128
1.6 测量的不确定度 128
1.6.1 什么是测量不确定度？ 128
1.6.2 不同类型的不确定度 130
1.6.3 确定测量不确定度的程序 132
1.6.3.1 被测量的指标 133
1.6.3.2 分析程序的表征和不确定度来源的鉴别 133
1.6.3.3 不确定度来源的定量 135
1.6.3.4 综合测试不确定度和扩展测试不确定度 135
1.6.3.5 测试不确定度的估算过程必须被清晰记录 136
1.6.4 例1：玻璃化转变温度和允差 137
1.6.5 例2：DSC测量熔融焓不确定度的估算 138
1.6.6 例3：弹性体橡胶平台区模量不确定度的估算 140
1.6.6.1 程序 140
1.6.6.2 结果 142
1.6.6.3 结论 148
2 分析程序验证和方法的验证 150
2.1 引言 150
2.1.1 定义 153
2.1.2 验证的基本原理 153
2.1.3 验证文件 154
2.1.4 验证的频率 154
2.2 性能参数 155
2.2.1 真实性、精密度和准确度 157
2.2.2 线性 163
2.2.3 耐用性 164
2.2.4 选择性和特定性 165
2.2.5 检测限 166
2.2.6 定量限 168
2.2.7 范围 169
2.2.8 稳定性 169
2.2.9 评估方法能力或过程能力 169
3 热分析实验室间的研究 173
3.1 引言 173
3.1.1 实验室间研究的目的 174
3.1.2 组织实验室间研究 175
3.1.3 从实验室间研究获得的性能参数 176
3.1.4 实验室间研究的优点 178
3.1.5 实验室间研究的局限性 179
3.2 实验室间的DSC研究 180
3.2.1 氧化诱导期和氧化外推起始温度的测定 180
3.2.2 玻璃化转变温度 185
3.2.3 结晶度和熔点 187
3.2.4 环氧树脂的固化反应 188
3.3 实验室间的热重法研究 189
3.3.1 增塑剂检测 190
3.3.2 聚合物共混物的炭黑含量 191
3.3.3 聚合物共混物的灰分含量 192
3.4 总结 193
4 用标准操作程序（SOP）进行方法开发 194
4.1 概要评论 194
4.2 热分析方法开发 196
4.2.1 引言 196
4.2.2 步骤1：选择正确的测量技术 197
4.2.3 步骤2：样品采集和试样的制备 200
4.2.4 步骤3：选择坩埚（只用于DSC和TGA） 202
4.2.5 步骤4：选择温度程序 203
4.2.6 步骤5：选择气氛 204
4.2.7 步骤6：测试后检查测试样 206
4.2.8 步骤7：计算 207
4.2.9 步骤8：验证 207
4.2.10 结语 207
5 实际范例 209
5.1 聚苯乙烯粒料玻璃化转变温度DSC测定方法的开发和验证 209
5.1.1 概述 209
5.1.2 SOP草案的开发 209
5.1.3 验证 216
5.1.4 验证过的方法SOP 217
5.2 乙基4-羟基苯甲酸酯的DSC纯度测定的验证 219
5.2.1 引言 219
5.2.2 SOP草案 220
5.2.3 验证 221
5.3 SBR中炭黑填料含量的TGA测定 225
5.3.1 引言 225
5.3.2 基于实验室间研究所用方法制定的SOP草案 226
5.3.3 验证 227
5.3.4 经过验证的SOP 230
附录1 21 CFR第11部分电子记录和电子签名 231
1 何谓21 CFR第11部分 231
2 21 CFR第11部分的主要特征概述 232
2.1 法规的主要目的 232
3 21 CFR第11部分的主要定义 233
3.1 电子记录 233
3.2 开放和封闭系统 233
3.3 电子签名 234
4 使用现行基本规则解释第11部分 234
5 综合的法规 235
6 法规的初始执行：CPG 7153.17 236
7 不可购置21 CFR第11部分兼容系统 236
7.1 21 CFR第11部分的控制类型 236
8 电子记录 238
8.1 分篇B（电子记录）概述 238
8.2 何谓电子记录？ 239
8.3 对所有使用系统员工的培训 239
8.4 系统安全 240
8.5 审计追踪 240
8.6 检查 241
8.7 记录的存档 241
8.8 记录的考贝 242
8.9 电子记录 242
8.10 电子签名 243
8.11 将电子签名与电子记录相关联 245
8.12 签名会话层 245
9 21 CFR第11部分对分析实验室的影响 245
9.1 从纸质记录过渡到电子记录 246
9.2 混合系统 246
10 21 CFR第11部分法规要求的管理和程序控制 247
11 实施21 CFR第11部分合规系统 250
附录2：统计基础 258
1 描述统计学 258
1.1 柱状图 258
1.2 统计参数 261
1.2.1 位置度量 261
1.2.2 离散度量 263
1.3 统计总体的统计学参数的估算 265
2 正态分布或高斯分布 265
3 推论统计 268
3.1 置信区间 269
3.1.1 平均值的置信区间 270
3.1.2 标准偏差的置信区间 271
3.1.3 置信区间作为一种“检验统计量” 271
3.2 假设检验 273
3.2.1 t-检验：平均值与目标值的比较 276
3.2.2 t-检验：两个正态分布平均值的比较 277
3.2.3 F-检验：两个正态分布方差的比较 279
3.2.4 x2-检测 280
3.2.5 异常值检测 282
3.3 相关系数 283
3.4 线性回归 284
4 统计表 287
4.1 标准正态分布 287
4.2 t-分布的p-分位数 288
4.3 F-分布的95％-分位数 289
4.4 F-分布的97.5％-分位数 290
4.5 F-分布的99％-分位数 291
4.6 x2分布的p-分位数 292
4.7 迪克逊检验的临界值 293
附录3：热分析标准测试方法 316
组织 316
首字母缩略词表 317
参考文献 318
特殊德国标准 321
索引 322