1 手性药物概述 1
1.1 引言 1
1.2 手性药物的药理学 2
1.3 手性药物的药代动力学 4
1.3.1 手性药物的吸收 5
1.3.2 手性药物的分布 5
1.3.3 手性药物的代谢 6
1.3.4 代谢酶的基因多态性 8
1.3.5 手性药物的排泄 9
1.3.6 手性药物异构体之间的相互作用 9
1.3.7 手性药物异构体的相互转化 10
1.3.8 影响手性药物立体选择性的其他因素 10
1.4 手性药物的毒理学 11
1.4.1 活性与副作用可以分离 11
1.4.2 活性与副作用不可分离 12
1.4.3 活性异构体产生新的毒副作用 12
1.5 从消旋体到单一异构体的手性转换 12
1.5.1 手性转换实现疗效与副作用的分离 13
1.5.2 手性转换优化药代动力学性质 14
1.5.3 手性转换开发新适应证 15
1.5.4 手性转换的经验 15
1.6 手性药物的药学 16
1.6.1 合成工艺 17
1.6.2 结构确证 18
1.6.3 制剂处方及工艺 18
1.6.4 质量研究与质量标准 18
1.6.5 稳定性研究 19
1.6.6 手性分析方法 19
参考文献 20
2 生物催化法合成手性药物及中间体 24
2.1 引言 24
2.2 生物催化剂的筛选 25
2.2.1 生物催化剂的来源 25
2.2.2 生物催化剂的筛选方法 25
2.2.3 生物催化剂的筛选实例 28
2.3 生物催化的氧化还原 32
2.3.1 生物催化的氧化反应 32
2.3.2 生物催化的羰基还原 35
2.3.3 醇的酶促脱氢反应 38
2.3.4 辅酶再生 39
2.4 环氧化物的酶促开环 40
2.4.1 环氧水解酶 41
2.4.2 环氧化物的对映选择性酶促水解 41
2.4.3 环氧化物的对映归一性酶促水解 44
2.5 酯酶催化的手性拆分 45
2.5.1 引言 45
2.5.2 脂肪酶的手性识别机理 46
2.5.3 脂肪酶催化的动力学拆分 46
2.5.4 脂肪酶或酯酶的应用实例 51
2.6 羟氰酶催化的羟氰化反应 55
2.6.1 光学纯氰醇的研究及应用 55
2.6.2 羟氰裂解酶的分类和机理 57
2.6.3 微水有机相中的酶促羟氰化反应 57
2.6.4 微水酶促粗反应体系的改良 59
2.6.5 甲砜霉素和氟甲砜霉素的酶化学法合成 60
2.6.6 巴达木羟氰裂解酶的初步纯化与表征 61
2.7 腈和酰胺的对映选择性生物转化反应及应用 62
2.7.1 腈的生物催化水解 62
2.7.2 外消旋腈和酰胺的对映选择性生物转化反应 63
2.7.3 二腈的立体选择性生物转化 77
2.8 糖苷的酶促合成 78
2.8.1 逆水解法合成烷基糖苷 79
2.8.2 糖苷酶催化的转糖苷反应 80
2.8.3 糖苷转移酶的合成应用 80
参考文献 81
3 不对称还原和氧化反应 88
3.1 不对称氧化还原反应概论 88
3.2 不对称还原反应及其应用 88
3.2.1 不对称氢化反应及其应用 88
3.2.2 不对称氢转移反应及其应用 91
3.2.3 不对称还原反应与手性配体的发展历程 92
3.3 新的手性配体的设计合成及应用 95
3.3.1 新的手性配体的设计思想与合成 95
3.3.2 二面角对β－羰基酮酸酯的不对称氢化的影响 96
3.3.3 无溶剂条件下的乙酰乙酸乙酯的不对称还原 97
3.3.4 氯代乙酰乙酸乙酯和苄氧基乙酰乙酸乙酯的不对称还原 97
3.3.5 2－氨甲基乙酰乙酸乙酯的不对称还原 99
3.3.6 α－酮酸酯的不对称还原 100
3.4 不对称氢化反应的发展方向 102
3.5 硫醚的不对称催化氧化反应 103
3.5.1 金属钛在不对称催化氧化硫醚的应用 104
3.5.2 金属锰在不对称催化氧化硫醚的应用 105
3.5.3 金属钒在不对称催化氧化硫醚的应用 105
3.5.4 金属铁在不对称催化氧化硫醚的应用 106
3.6 高对映选择性催化氧化吡啶甲基1H－苯并咪唑硫醚的反应以及埃索美拉唑的合成 107
3.7 二苯基甲基硫代乙酰胺的不对称催化氧化的研究及莫达非尼的合成 114
3.8 结束语 119
参考文献 120
4 不对称催化形成碳-碳键 122
4.1 不对称氰化反应 122
4.1.1 亚胺的不对称Strecker反应 122
4.1.2 醛的不对称氰化反应 134
4.1.3 酮的不对称氰化反应 142
4.2 不对称杂-Diels-Alder反应 151
4.2.1 引言 151
4.2.2 Danishefsky二烯与醛的不对称HDA反应 153
4.2.3 Brassard二烯与醛的不对称HDA反应 158
4.3 不对称迈克尔加成反应 161
4.3.1 引言 161
4.3.2 手性硫代磷酰胺类配体在不对称迈克尔加成反应中的应用 164
4.4 含重氮基团亲核试剂对C＝O键和C＝N键的不对称加成 170
4.4.1 酰基重氮甲烷对C＝O键和C＝N键的不对称亲核加成 170
4.4.2 α－重氮－β－羰基酯（酮）对C＝O键和C＝N键的不对称亲核加成 173
4.5 不对称有机催化的直接Aldol反应 175
4.5.1 引言 175
4.5.2 新有机小分子催化剂的设计 176
4.5.3 有机小分子催化剂结构和性能的关系 176
4.5.4 有机小分子催化剂催化的醛酮之间的不对称Aldol反应 178
4.5.5 脯氨酰胺上取代基的电子特性对反应对映选择性的影响 179
4.5.6 脯氨酰胺催化的醛与环酮之间的Aldol反应及4-取代环己酮的去对称化 181
4.5.7 脯氨酰胺催化的醛与羟基丙酮的区域选择性和对映选择性控制 183
4.5.8 脯氨酰胺催化的α－酮酸和酮的不对称直接Aldol反应 185
4.6 手性Br？nsted酸催化的不对称多组分反应 188
4.6.1 手性Br？nsted酸催化的不对称多组分反应设计 189
4.6.2 手性磷酸催化剂的结构 190
4.6.3 手性磷酸催化的Biginelli反应 190
4.6.4 手性膦酸催化的不对称Biginelli反应 191
4.6.5 手性Br？nsted酸催化的直接Aza Diels-Alder反应 192
4.6.6 手性Br？nsted酸催化的直接Mannich反应 194
4.7 二价锌参与的末端炔烃对碳-氧和碳-氮双键的加成反应 197
4.7.1 引言 197
4.7.2 炔锌试剂对醛、酮的加成反应合成炔丙醇 198
4.7.3 端炔对碳-氮双键的加成反应合成炔丙胺 201
4.7.4 三氯乙醛的高对映选择性炔化及手性高苯丙氨酸和2-羟基-4-苯基丁酸酯的合成 203
4.7.5 高对映选择性炔化氮-酰基取代环状亚胺构建手性叔碳及抗艾滋病药物DPC 961的合成 210
参考文献 218
5 不对称Baylis-Hillman反应及其应用 227
5.1 Baylis-Hillman反应 227
5.1.1 引言 227
5.1.2 Baylis-Hillman反应的起源和发展 227
5.1.3 催化体系的发展 229
5.2 不对称的Baylis-Hillman反应 231
5.2.1 手性活化烯控制的不对称Baylis-Hillman反应 231
5.2.2 手性亲电试剂参与的不对称Baylis-Hillman反应 232
5.3 不对称催化的Baylis-Hillman反应 235
5.4 不对称Baylis-Hillman反应产物转化以及在合成中的应用 245
5.5 aza-Baylis-Hillman反应简介 249
5.5.1 aza-Baylis-Hillman反应中底物的拓展 249
5.5.2 aza-Baylis-Hillman反应机理的研究 250
5.5.3 多组分一锅法的aza-Baylis-Hillman反应 251
5.5.4 高分子负载的试剂及催化剂在aza-Baylis-Hillman反应中的应用 252
5.6 不对称的aza-Baylis-Hillman反应 253
5.7 aza-Baylis-Hillman反应产物转化以及在合成中的应用 259
参考文献 261
6 金属卡宾经由的不对称催化叶立德反应 266
6.1 引言 266
6.2 不对称氧叶立德迁移反应以及羰基叶立德的1,3-偶极环化反应 267
6.2.1 氧叶立德的不对称［2,3］-σ迁移反应 267
6.2.2 氧叶立德不对称［1,2］-迁移反应（Stevens重排） 270
6.2.3 羰基叶立德的不对称1,3-偶极环化反应 270
6.3 金属卡宾经由的不对称硫叶立德的反应 272
6.3.1 硫叶立德的不对称［2,3］-σ迁移反应 272
6.3.2 硫叶立德对C=O键、C=N键或C=C键的不对称加成 284
6.4 碘叶立德的不对称［2,3］-σ迁移反应 286
6.5 氮叶立德的［2,3］-σ迁移反应 286
6.6 小结 287
参考文献 287
7 生物碱及相关药物的不对称合成 289
7.1 引言 289
7.2 β－羟基哌啶（酮）的合成策略 291
7.3 顺式-6-烃基-5-苄氧基-2-哌啶酮的构建 293
7.3.1 保护的3-羟基戊二酰亚胺的区域选择性还原 293
7.3.2 常山碱和异常山碱的不对称合成 293
7.3.3 （+）-L-733060的不对称合成 295
7.3.4 （+）-CP-99994的不对称合成 297
7.4 反式-6-烃基-5-苄氧基-2-哌啶酮的构建 297
7.4.1 酰亚胺的还原烷基化 297
7.4.2 （-）-L-733061和（-）-CP-99994关键中间体的合成 299
7.4.3 CP-99994非对映立体异构体的不对称合成 300
7.4.4 （2R,3R,6S）-去氧代山扁豆碱的不对称合成 300
7.4.5 2-表-去氧牧豆树宁的不对称合成 301
7.4.6 1,3,6-三取代-5-羟基-2-哌啶酮的不对称合成 303
7.4.7 氮杂糖衍生物的不对称合成 303
7.4.8 喹喏里西啶类生物碱的不对称合成 304
7.5 结语 307
参考文献 308
8 串联重排反应及其在活性天然产物合成中的应用 312
8.1 引言 312
8.2 串联Semipinacol重排-还原反应 312
8.3 串联Semipinacol重排-烷基化反应 318
8.4 串联Semipinacol重排-氧化反应 320
8.5 串联Semipinacol重排-Schmidt反应 321
8.6 杂环丙烷醇的开环／Semipinacol重排反应 322
8.7 串联重排反应在天然产物全合成中的应用 324
8.7.1 力可拉敏和加兰他敏的全合成 325
8.7.2 Criamine、Haemanthidine、Pretazettine和Tazettine的全合成 329
8.7.3 Crinane和Mesembrine的全合成 330
参考文献 334
9 可回收高效手性催化剂及其在不对称催化合成中的应用 337
9.1 绿色反应介质中的不对称催化氢化和不对称催化转移氢化反应 337
9.1.1 绿色化学与绿色反应介质 337
9.1.2 聚乙二醇为绿色反应介质的不对称催化氢化反应 338
9.1.3 水为绿色反应介质的不对称催化转移氢化反应 341
9.2 树状分子负载手性催化剂 354
9.2.1 引言 354
9.2.2 末端或核心功能化的手性树状分子催化剂 355
9.2.3 表面功能化的手性树状分子催化剂 372
9.3 高分子负载手性催化剂在前手性酮不对称硼氢化还原反应中的应用 383
9.3.1 引言 383
9.3.2 高分子负载手性磺酰胺催化剂的设计、合成及其催化前手性酮不对称硼氢化还原反应 388
9.3.3 手性药物（R）-氟西汀和（R）-度洛西汀的不对称合成 402
9.3.4 小结 407
参考文献 408
10 作用于M受体手性分子的药理学 414
10.1 引言 414
10.2 化学部分 417
10.2.1 苯环壬酯光学异构体的合成研究 417
10.2.2 戊乙奎醚光学异构体的合成 420
10.2.3 新的苯环壬酯手性衍生物的合成 423
10.3 药理学部分 425
10.3.1 离体大鼠脑组织M受体结合试验 425
10.3.2 左旋苯环壬酯及其类似物对不同亚型M受体的选择性研究 426
10.3.3 苯环壬酯衍生物的抗癫痫实验研究 426
10.3.4 苯环壬酯光学异构体抗癫痫作用机制的研究 427
10.3.5 S-苯环壬酯抗抑郁／抗焦虑初步评价 427
10.3.6 M受体手性分子的药效学研究 427
10.3.7 （R）-盐酸苯环壬酯抗晕动病药效学评价 429
10.3.8 盐酸苯环壬酯对N-甲基-D-天冬氨酸所致神经毒性的保护作用及机制研究 430
10.4 药代动力学部分的研究内容与结果 434
10.4.1 盐酸戊乙奎醚及其光学异构体的体内分布与药代动力学 434
10.4.2 M-受体拮抗剂对盐酸戊乙奎醚光学异构体在小鼠脑中分布的影响 436
10.4.3 盐酸苯环壬酯对映异构体的分布、排泄与药代动力学 437
10.4.4 盐酸戊乙奎醚体内外的代谢转化 440
10.4.5 盐酸苯环壬酯体内外的代谢转化 441
10.4.6 噻环壬酯在大鼠体内外的代谢转化 441
10.5 毒理学部分的研究内容与结果 441
10.5.1 作用于M受体手性分子的细胞毒性评价 441
10.5.2 盐酸苯环壬酯及其光学对映体的急性毒性 442
10.5.3 盐酸苯环壬酯及其异构体对小鼠自发活动影响 442
参考文献 444
缩略语 446