第一章 绪论 1
1.1 制药工艺学概述 1
1.1.1 制药工艺学的研究对象 1
1.1.2 制药工艺学的研究内容 1
1.1.3 制药工艺的类别 2
1.2 天然提取制药技术发展 4
1.3 化学合成制药技术发展 4
1.3.1 全合成制药 5
1.3.2 半合成制药 5
1.3.3 手性制药 5
1.4 生物技术制药发展 6
1.4.1 生物技术药物 6
1.4.2 微生物发酵制药 7
1.4.3 酶工程技术制药 7
1.4.4 细胞培养技术制药 7
1.4.5 基因工程技术制药 8
1.5 制药工业的发展 9
1.5.1 国外制药工业 9
1.5.2 中国制药工业 13
1.6 制药技术展望 14
1.6.1 创新药物研究 14
1.6.2 抗体工程制药技术 15
1.6.3 制药工艺的新技术及其改造 16
思考题 17
参考文献 17
第一篇 化学制药工艺 21
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择 21
2.1 概述 21
2.2 化学制药工艺路线的设计 21
2.2.1 类型反应法 22
2.2.2 分子对称法 23
2.2.3 追溯求源法 24
2.2.4 模拟类推法 25
2.3 化学制药工艺路线的评价与选择 25
2.3.1 工艺路线的评价标准 26
2.3.2 化学反应类型的选择 26
2.3.3 合成步骤和总收率 26
2.3.4 原辅材料供应 28
2.3.5 原辅材料更换和合成步骤改变 28
思考题 28
参考文献 28
第三章 化学制药的工艺研究 29
3.1 概述 29
3.2 反应物的浓度与配料比 30
3.2.1 化学反应过程 30
3.2.2 反应物浓度与配料比的确定 32
3.3 反应溶剂和重结晶溶剂 33
3.3.1 常用溶剂的性质和分类 33
3.3.2 反应溶剂的作用和选择 34
3.3.3 重结晶溶剂的选择 35
3.4 反应温度和压力 35
3.4.1 反应温度 35
3.4.2 反应压力 37
3.5 催化剂 37
3.5.1 催化剂与催化作用 37
3.5.2 酸碱催化剂 39
3.5.3 相转移催化 39
3.6 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验 42
3.6.1 药品质量管理 42
3.6.2 工艺研究中的特殊试验 43
思考题 44
参考文献 44
第四章 手性制药技术 45
4.1 概述 45
4.1.1 手性及其标记 45
4.1.2 手性化合物的立体异构体 46
4.1.3 手性药物活性研究 48
4.2 化学法制备手性药物 49
4.2.1 化学拆分 49
4.2.2 手性源的不对称反应 51
4.2.3 手性辅助剂的不对称反应 51
4.2.4 手性试剂的不对称反应 52
4.2.5 不对称催化反应 52
4.2.6 双不对称诱导反应 53
4.3 生物酶法制备手性药物 54
4.3.1 酶法拆分 54
4.3.2 酶催化的还原反应 54
4.3.3 酶催化的氧化反应 55
4.3.4 酶催化的不对称加成反应 55
4.3.5 酶催化的转氨基化作用 55
思考题 56
参考文献 57
第五章 氯霉素生产工艺 58
5.1 概述 58
5.2 合成路线及其选择 58
5.2.1 以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 59
5.2.2 以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线 60
5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 62
5.3.1 对硝基乙苯的制备 62
5.3.2 对硝基苯乙酮的制备 64
5.4 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程 66
5.4.1 对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 66
5.4.2 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 67
5.4.3 对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制备 68
5.4.4 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制备 69
5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程 70
5.5.1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备 70
5.5.2 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分 73
5.5.3 氯霉素的制备 75
5.6 综合利用与“三废”处理 76
5.6.1 邻硝基乙苯的利用 76
5.6.2 L-（+）-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的利用 76
5.6.3 氯霉素生产废水的处理和氯苯的回收 77
思考题 77
参考文献 77
第六章 紫杉醇生产工艺 78
6.1 概述 78
6.1.1 紫杉醇类药物 78
6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线 79
6.2 紫杉醇的侧链原料制备工艺 81
6.2.1 非手性侧链制备工艺 81
6.2.2 手性侧链制备工艺 81
6.2.3 侧链前体物制备工艺 82
6.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制 83
6.3.1 紫杉醇半合成工艺流程 84
6.3.2 β-内酰胺型侧链前体的制备与质量控制 85
6.3.3 母环原料的保护与质量控制 88
6.3.4 紫杉醇的制备工艺与质量控制 89
思考题 90
参考文献 90
第七章 半合成抗生素生产工艺 92
7.1 概述 92
7.1.1 头孢菌素的研究 92
7.1.2 头孢菌素类的生产工艺路线 93
7.2 头孢菌素C的发酵工艺 95
7.2.1 头孢菌素C的化学结构及理化性质 95
7.2.2 工艺流程 95
7.2.3 发酵工艺与控制 95
7.3 7-氨基头孢烷酸的生产工艺 96
7.3.1 7-氨基头孢烷酸的合成路线 96
7.3.2 工艺流程 97
7.3.3 工艺过程与控制 97
7.4 头孢氨苄的生产工艺 98
7.4.1 化学结构与临床应用 98
7.4.2 工艺路线的选择 99
7.4.3 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合路线的生产工艺 99
思考题 101
参考文献 101
第八章 甾体激素生产工艺 103
8.1 概述 103
8.1.1 甾体类药物的结构与临床应用 103
8.1.2 甾体化合物的生产工艺路线研究 103
8.2 氢化可的松生产工艺 104
8.2.1 氢化可的松的结构 104
8.2.2 原料的选择 105
8.2.3 半合成路线研究 105
8.2.4 路线1的生产工艺与控制 106
8.2.5 路线2的生产工艺与控制 108
思考题 109
参考文献 109
第九章 其他典型合成药物生产工艺 110
9.1 加替沙星的生产工艺 110
9.1.1 概述 110
9.1.2 工艺原理与合成路线 110
9.1.3 工艺过程与控制 111
9.1.4 三废处理 113
9.1.5 生产工艺流程 113
9.2 苯磺酸氨氯地平的生产工艺 113
9.2.1 概述 113
9.2.2 工艺原理与合成路线 114
9.2.3 工艺过程与控制 115
9.2.4 三废处理 116
9.3 奥美拉唑的生产工艺 116
9.3.1 概述 116
9.3.2 合成路线 116
9.3.3 工艺过程与控制 116
9.3.4 三废处理 117
9.4 格列吡嗪的生产工艺 118
9.4.1 概述 118
9.4.2 工艺原理与合成路线 118
9.4.3 工艺过程与控制 118
9.4.4 三废处理 119
9.5 伏立康唑的生产工艺 119
9.5.1 概述 119
9.5.2 工艺原理与合成路线 119
9.5.3 工艺过程与控制 120
9.5.4 三废处理 121
思考题 121
参考文献 121
第二篇 生物技术制药工艺 125
第十章 微生物发酵制药工艺 125
10.1 概述 125
10.1.1 微生物发酵制药 125
10.1.2 发酵制药的基本过程 126
10.2 制药微生物生长与生产的关系 126
10.2.1 制药微生物发酵的基本特征 127
10.2.2 制药微生物的生长动力学 127
10.2.3 基质利用的动力学 129
10.2.4 生长与产物的关系模型 130
10.2.5 代谢产物的生物合成 131
10.3 制药微生物菌种的建立 134
10.3.1 新药生产菌的选育 134
10.3.2 菌种保存 137
10.3.3 菌种库建立与质量控制 138
10.3.4 菌种保存机构 139
10.4 制药微生物培养基制备 140
10.4.1 微生物培养基的成分 140
10.4.2 微生物培养基的种类 141
10.4.3 影响培养基质量的因素 142
10.4.4 发酵培养基的配制 143
10.5 灭菌工艺 144
10.5.1 常用灭菌方法与原理 144
10.5.2 培养基的灭菌操作 146
10.5.3 空气过滤灭菌 148
10.6 制药微生物发酵培养技术 150
10.6.1 种子制备 150
10.6.2 种子质量控制 151
10.6.3 微生物培养技术 152
10.6.4 发酵培养的操作方式 152
10.7 发酵工艺过程的检测与控制 154
10.7.1 发酵过程的主要控制参数与检测 154
10.7.2 杂菌检测与污染控制 156
10.7.3 菌体浓度的影响及其控制 158
10.7.4 发酵温度的影响及其控制 159
10.7.5 发酵pH的影响及其控制 160
10.7.6 溶解氧的影响与控制 161
10.7.7 CO2的影响及其控制 163
10.7.8 补料的作用和控制 164
10.7.9 泡沫的影响及其控制 165
10.7.10 发酵终点与控制 166
思考题 167
参考文献 167
第十一章 抗生素发酵生产工艺 168
11.1 概述 168
11.1.1 抗生素的定义与命名 168
11.1.2 抗生素的分类 168
11.1.3 抗生素的化学结构 169
11.1.4 抗生素生产的技术需求 169
11.2 青霉素的发酵生产工艺 171
11.2.1 青霉素的研究 171
11.2.2 青霉素生产菌的特性 172
11.2.3 青霉素的发酵工艺过程 173
11.2.4 青霉素的分离纯化工艺过程 175
11.3 链霉素的发酵生产工艺 175
11.3.1 链霉素的研究 175
11.3.2 链霉素的发酵工艺过程 176
11.3.3 链霉素的分离纯化工艺过程 177
11.4 红霉素的发酵生产工艺 177
11.4.1 红霉素的研究 177
11.4.2 红霉素的发酵工艺过程 178
11.4.3 红霉素的分离纯化工艺过程 179
11.5 四环素的发酵生产工艺 180
11.5.1 四环素的研究 180
11.5.2 四环素的发酵工艺过程 180
11.5.3 四环素的分离纯化工艺过程 181
思考题 181
参考文献 182
第十二章 氨基酸发酵生产工艺 183
12.1 概述 183
12.1.1 氨基酸的种类与命名 183
12.1.2 氨基酸的物理化学性质 184
12.1.3 氨基酸生产工艺研究 185
12.1.4 氨基酸工业现状 185
12.2 谷氨酸的发酵生产工艺 186
12.2.1 谷氨酸生产菌的特性 186
12.2.2 谷氨酸的发酵工艺过程 186
12.2.3 谷氨酸的分离纯化工艺过程 187
12.3 赖氨酸的发酵生产工艺 187
12.3.1 赖氨酸生产菌的特性 187
12.3.2 赖氨酸的发酵工艺过程 187
12.3.3 赖氨酸的分离纯化工艺过程 188
思考题 188
参考文献 188
第十三章 维生素发酵生产工艺 190
13.1 概述 190
13.1.1 维生素的种类 190
13.1.2 维生素的生理功能 190
13.1.3 维生素的生产工艺研究 190
13.1.4 维生素生产现状 191
13.2 维生素C的生产工艺 191
13.2.1 维生素C的理化性质 191
13.2.2 维生素C生产工艺路线的研究 192
13.2.3 两步发酵生产工艺过程 194
13.3 维生素B2的发酵生产工艺 196
13.3.1 维生素B2的理化性质 196
13.3.2 维生素B2生产工艺路线的研究 196
13.3.3 维生素B2的发酵工艺过程 196
13.3.4 维生素B2的分离纯化工艺过程 197
13.4 维生素B12的发酵生产工艺 197
13.4.1 维生素B12的理化性质 197
13.4.2 维生素B12生产工艺路线的研究 197
13.4.3 维生素B12的发酵工艺过程 197
13.4.4 维生素B12的分离纯化工艺过程 198
思考题 198
参考文献 198
第十四章 基因工程制药工艺 199
14.1 基因工程制药微生物表达系统 199
14.1.1 大肠杆菌系统 199
14.1.2 酵母系统 202
14.2 基因工程大肠杆菌的构建 205
14.2.1 构建的基本过程 205
14.2.2 目标基因的克隆 206
14.2.3 表达载体构建 210
14.2.4 工程菌的筛选鉴定 212
14.2.5 工程菌构建的质量控制 214
14.3 基因工程菌的发酵培养与控制 214
14.3.1 基因工程菌发酵培养基组成 214
14.3.2 基因工程菌发酵工艺与控制 215
14.3.3 产物的表达诱导与发酵终点控制 216
思考题 216
参考文献 217
第十五章 重组人干扰素生产工艺 218
15.1 概述 218
15.1.1 干扰素的种类 218
15.1.2 干扰素的生物学活性 219
15.1.3 干扰素的临床应用 221
15.1.4 干扰素的生产工艺研究 222
15.2 基因工程假单胞杆菌的构建 222
15.2.1 基因工程假单胞杆菌菌种建立 222
15.2.2 基因工程菌的特性 223
15.3 重组人干扰素-α2b的发酵工艺 224
15.3.1 菌种库的建立及保存 224
15.3.2 工作菌种库的建立及保存 224
15.3.3 重组人干扰素-α2b的发酵工艺过程 224
15.3.4 重组人干扰素-α2b的发酵工艺控制 225
15.4 重组人干扰素-α2b的分离纯化工艺 226
15.4.1 重组人干扰素-α2b的分离工艺过程 226
15.4.2 重组人干扰素-α2b分离工艺控制 226
15.4.3 重组人干扰素-α2b纯化工艺过程 227
15.4.4 重组人干扰素-α2b的纯化工艺控制 228
15.5 重组人干扰素-α2b的基因工程大肠杆菌发酵生产工艺 229
15.5.1 基因工程大肠杆菌的构建 229
15.5.2 工程菌的发酵工艺过程与控制 229
15.5.3 分离工艺过程与控制 229
15.5.4 纯化工艺过程与控制 230
15.5.5 重组人干扰素-α2b的质量控制 231
15.6 重组人干扰素-β和重组人干扰素-γ生产工艺 231
15.6.1 重组人干扰素-β的生产工艺 231
15.6.2 重组人干扰素-γ生产工艺 232
15.7 干扰素制剂研究 232
15.7.1 干扰素的注射制剂 233
15.7.2 长效干扰素制剂 233
15.7.3 鼻腔内给药系统 233
15.7.4 其他上市制剂 234
15.7.5 研发中的干扰素制剂 234
思考题 235
参考文献 235
第十六章 重组人胰岛素和重组人生长激素生产工艺 236
16.1 重组人胰岛素 236
16.1.1 胰岛素的生物合成 236
16.1.2 重组人胰岛素的临床应用 236
16.1.3 重组人胰岛素制剂 237
16.2 重组人胰岛素的生产工艺 238
16.2.1 大肠杆菌系统生产重组人胰岛素 238
16.2.2 酵母系统生产重组人胰岛素 239
16.2.3 重组人胰岛素质量控制 239
16.3 重组人生长激素 240
16.3.1 生长激素的生物合成 240
16.3.2 重组人生长激素的研究 241
16.3.3 重组人生长激素的临床应用 242
16.4 重组人生长激素的生产工艺 242
思考题 243
参考文献 243
第十七章 动物细胞培养制药工艺 244
17.1 制药动物细胞的表达系统与特征 244
17.1.1 动物细胞的特征 244
17.1.2 昆虫细胞表达系统 247
17.1.3 哺乳动物细胞表达系统 248
17.2 基因工程动物细胞系的构建 252
17.2.1 表达载体的构建 252
17.2.2 转染与培养 253
17.2.3 筛选与鉴定 254
17.3 动物细胞培养基的制备 254
17.3.1 动物细胞培养基的成分 254
17.3.2 动物细胞培养基的种类 255
17.3.3 动物细胞培养基的质量控制 259
17.4 动物细胞的培养技术 260
17.4.1 动物细胞生长的基质依赖性 260
17.4.2 动物细胞的实验室培养技术 261
17.4.3 动物细胞的大规模培养技术 262
17.4.4 动物细胞培养的操作方式 264
17.5 动物细胞培养过程的检测与工艺控制 264
17.5.1 细胞生长状态的检测与控制 265
17.5.2 微生物污染的检测与防止 265
17.5.3 培养基成分检测与代谢控制 266
17.5.4 搅拌剪切的检测与控制 267
17.5.5 溶解氧的检测与控制 267
17.5.6 温度的检测与控制 268
17.5.7 pH值的检测与控制 268
17.5.8 目标产物的检测与控制 269
思考题 269
参考文献 269
第十八章 重组人红细胞生成素生产工艺 271
18.1 概述 271
18.1.1 红细胞生成素的种类 271
18.1.2 红细胞生成素的临床应用 272
18.1.3 红细胞生成素的理化性质 273
18.1.4 重组人红细胞生成素的表达研究 275
18.2 重组人红细胞生成素表达细胞系的构建 275
18.2.1 重组人红细胞生成素表达载体的构建 275
18.2.2 重组人红细胞生成素表达细胞系的建立 275
18.3 CHO细胞培养过程与工艺控制 276
18.3.1 种子细胞制备 276
18.3.2 连续培养工艺过程 276
18.3.3 培养工艺控制要点 277
18.4 重组人红细胞生成素的分离纯化工艺过程与质量控制 277
18.4.1 重组人红细胞生成素的分离工艺 277
18.4.2 重组人红细胞生成素的纯化工艺 277
18.4.3 重组人红细胞生成素的活性检测 278
18.4.4 重组人红细胞生成素的制剂 278
思考题 278
参考文献 278
第十九章 抗体药物制备工艺 280
19.1 概述 280
19.1.1 抗体与抗原 280
19.1.2 抗体的结构 281
19.1.3 抗体制备技术的发展 281
19.2 鼠源单克隆抗体的制备 282
19.2.1 杂交瘤细胞系的建立 283
19.2.2 杂交瘤细胞的培养工艺 284
19.2.3 单克隆抗体的分离纯化工艺 285
19.3 基因工程抗体 285
19.3.1 鼠源抗体的人源化 285
19.3.2 小分子抗体 286
19.3.3 融合抗体 287
思考题 288
参考文献 288
第二十章 疫苗制备工艺 290
20.1 概述 290
20.1.1 疫苗的发展历史 290
20.1.2 疫苗的分类 290
20.1.3 疫苗制备的基本过程 291
20.1.4 疫苗的配伍与剂型 291
20.2 疫苗菌毒株的建立 292
20.2.1 病原细菌的分离 292
20.2.2 百日咳菌的分离 293
20.2.3 B群链球菌和肺炎球菌的分离 293
20.2.4 病毒的分离 294
20.2.5 生产疫苗所用微生物和细胞种子的保存 296
20.3 细菌性疫苗制备工艺 296
20.3.1 菌体的培养方法 296
20.3.2 百日咳疫苗制备工艺 296
20.3.3 破伤风类毒素制备工艺 299
20.3.4 卡介苗制备工艺 301
20.4 病毒性疫苗制备工艺 302
20.4.1 流感病毒灭活疫苗制备工艺 302
20.4.2 流感病毒减毒活疫苗制备工艺 303
20.4.3 水痘减毒活疫苗制备工艺 304
20.5 基因工程重组乙肝疫苗的制备工艺 304
20.5.1 抗原的表达载体与宿主细胞 304
20.5.2 酵母系统生产重组乙肝疫苗 305
20.5.3 CHO细胞生产重组乙肝疫苗 305
思考题 306
参考文献 306
第三篇 共性技术 309
第二十一章 反应器 309
21.1 概述 309
21.2 反应器的分类和结构特点 309
21.2.1 根据相态及催化剂分类 309
21.2.2 根据流体流动或混合状况分类 310
21.2.3 根据反应器结构特征及动力输入方式分类 310
21.3 发酵罐设计与分析 312
21.3.1 通气搅拌罐的结构特征 312
21.3.2 搅拌功率 316
21.4 搅拌釜的设计与分析 318
21.4.1 结构特征 318
21.4.2 设计要点 318
21.4.3 过程分析 319
21.5 其他反应器 320
21.5.1 鼓泡塔生物反应器 320
21.5.2 气升式生物反应器 320
21.5.3 固定床生物反应器 322
21.5.4 流化床生物反应器 322
21.5.5 中空纤维生物反应器 323
思考题 324
参考文献 324
第二十二章 制药工艺计算 325
22.1 制药工艺设计图 325
22.1.1 制药工艺流程图 325
22.1.2 设备布置设计 329
22.1.3 管路布置图 329
22.2 物料衡算 329
22.2.1 物料衡算的理论基础 330
22.2.2 计算基准及设备操作时间 330
22.2.3 收集相关计算数据 330
22.2.4 计算步骤 331
22.3 能量衡算 333
22.3.1 能量衡算的理论基础 333
22.3.2 计算过程 334
22.4 制药工艺经济性评价 336
22.4.1 产品成本的经济分析 337
22.4.2 基建投资费用的经济分析 337
22.4.3 工艺经济效果综合分析 337
思考题 339
参考文献 339
第二十三章 制药工艺放大研究 340
23.1 概述 340
23.1.1 中试放大的概念 340
23.1.2 工业化制药对工艺的要求 340
23.1.3 影响中试的因素 340
23.2 中试放大的研究方法 341
23.2.1 逐级经验放大 341
23.2.2 相似模拟放大 342
23.2.3 化学反应器的放大 343
23.2.4 生物反应器的放大 343
23.2.5 数学模拟放大 345
23.3 中试的研究内容 345
23.3.1 中试的前提条件 345
23.3.2 工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审 346
23.3.3 设备材质与形式的选择 346
23.3.4 搅拌器形式与搅拌速度 346
23.3.5 反应条件的优化 346
23.3.6 操作方法的确定 347
23.3.7 原辅料和中间体质量控制 347
23.3.8 分离纯化方法与工艺流程的确定 347
23.4 制定生产工艺规程 347
23.4.1 生产工艺规程的概念 347
23.4.2 生产工艺规程的主要作用 348
23.4.3 生产工艺规程的原始资料和基本内容 348
23.4.4 生产工艺规程的制定和修订 350
思考题 351
参考文献 351
第二十四章 三废处理工艺 352
24.1 制药工业的清洁生产 352
24.1.1 清洁生产的概念 352
24.1.2 制药工业清洁生产的重要性 353
24.2 制药企业末端污染的治理技术 353
24.2.1 末端污染 353
24.2.2 末端污染物 354
24.2.3 末端污染的控制技术 355
24.3 废水处理工艺 355
24.3.1 生物技术制药的废水 355
24.3.2 化学制药的废水 361
24.3.3 中成药制药的废水 364
24.4 废气处理工艺 365
24.4.1 含尘废气处理技术 365
24.4.2 含无机物废气处理技术 367
24.4.3 含有机物废气处理技术 368
24.5 废渣处理工艺 371
24.5.1 回收和综合利用 371
24.5.2 无害化处理 372
思考题 373
参考文献 373