第一部分 基本的结构原则 3
第1章 建筑构件 3
蛋白质是多肽链 4
遗传密码规定了20种氨基酸的侧链 4
半胱氨酸可形成二硫键 5
肽单元是蛋白质结构的建筑构件 5
甘氨酸可以适应许多不同的构象 5
某些侧链构象是能量有利的 9
许多蛋白质含固有的金属原子 9
结论 11
第2章 蛋白质结构的模体 12
蛋白质的内部是疏水的 12
α螺旋是一种重要的二级结构元件 13
α螺旋有一个偶极矩 14
一些氨基酸倾向于α螺旋 14
β片层通常含有平行或反平行的β折叠链 15
环区位于蛋白质分子的表面 17
蛋白质的立体结构图突出二级结构 19
拓扑图对蛋白质结构的分类有用 19
二级结构元件被连接，形成简单的模体 20
发夹β模体经常出现在蛋白质结构中 23
希腊钥匙模体被发现于反平行β片层中 23
β-α-β模体含有两股平行β折叠链 24
蛋白质分子被组织在一定的层次结构中 25
大的多肽链被折叠到几个结构域中 25
结构域由结构模体构成 25
一些简单的模体组合形成复杂的模体 26
蛋白质结构可以分为三种主要的类型 26
结论 27
第3章 α结构域的结构 29
卷曲之卷曲的α螺旋含有重复的七氨基酸序列模式 29
四螺旋捆是α类型蛋白质中常见的域结构 30
α螺旋结构域有时大而复杂 32
珠蛋白折叠模式出现在肌红蛋白和血红蛋白中 33
几何因素决定α螺旋的排列 33
一段α螺旋的脊与邻近螺旋的沟相配 33
珠蛋白折叠模式在进化过程中被保留下来 34
疏水的内部被保留 34
螺旋的运动适应内部侧链的突变 35
镰状细胞血红蛋白产生对疟疾的抗性 35
结论 37
第4章 α／β结构域的结构 38
平行的β折叠链被安排在桶或片层中 38
α／β桶存在于许多不同类型的酶中 39
分支的疏水侧链在α／β桶的核心中占主导地位 40
丙酮酸激酶含有几个结构域，其中之一是α／β桶 41
通过基因融合形成双桶结构 41
位于α／β桶一端的环区构成活性部位 42
α／β桶为新酶活性的进化提供了例证 43
富亮氨酸模体形成α／β马蹄形折叠模式 44
α／β扭曲的敞开片层结构在β片层的两侧含有α螺旋 45
敞开的β片层结构具有多种拓扑学 45
在α／β结构中能预测活性部位的位置 45
酪氨酰-tRNA合成酶有两个不同的结构域（α／β＋α） 46
羧肽酶是一种带混合β片层的α／β蛋白质 49
阿拉伯糖结合蛋白有两个相似的α／β结构域 50
结论 51
第5章 β结构 52
上下走向的桶具有已知的简单拓扑学 52
视黄醇结合蛋白在一个上下走向的桶内结合视黄醇 52
氨基酸的序列反映了β结构 53
视黄醇结合蛋白属于一个蛋白质结构的超家族 54
神经氨酸酶折叠为上下走向的β片层 54
折叠模体在神经氨酸酶中形成一个螺旋桨样的结构 55
活性部位在螺旋桨一侧的中间 56
希腊钥匙模体往往存在于反平行β结构中 57
γ晶体蛋白分子有两个结构域 57
这个域结构具有简单的拓扑学 58
两个希腊钥匙模体构成这个结构域 58
两个结构域具有相同的拓扑学 58
两个结构域具有相似的结构 59
γ晶体蛋白中的希腊钥匙模体在进化上有关联 59
希腊钥匙模体可形成胶冻卷样的桶 60
胶冻卷模体围裹在一个桶的周围 60
胶冻卷样桶往往可分为两个片层 61
有功能的血凝素亚基含有两条多肽链 61
亚基的结构分为茎部和顶部 61
受体的结合部位由胶冻卷结构域构成 62
血凝素起膜融合原的作用 63
血凝素的结构因pH的改变而受到影响 64
平行β螺旋结构域有一种新的折叠模式 65
结论 68
第6章 折叠和柔性 69
球状蛋白质仅处于稳定状态的边缘 69
动力学因素对折叠过程是重要的 70
熔球态是折叠过程的中间态 71
疏水侧链的包埋是一个关键的事件 71
单一的和多重的折叠途径都已被观察到 72
在折叠过程中酶帮助形成合适的二硫键 73
脯氨酸残基的异构化可能是蛋白质折叠时限制速率的步骤 75
蛋白质可在伴侣蛋白内进行折叠和去折叠 77
GroEL是一个带有中心通道的圆柱结构，新合成的多肽链结合于通道中 77
GroES关闭GroEL圆柱体的一端 79
GroEL-GroES复合物在一个依赖ATP的循环中结合和释放新合成的肽链 80
折叠的状态仍具有可变的结构 81
在一种蛋白激酶中，构象的改变对调节细胞周期是重要的 81
钙调蛋白与肽的结合可诱导内部结构域的一个大的运动 85
抑丝酶通过一个装载弹簧的安全捕获机制抑制丝氨酸蛋白酶 86
效应分子使别构蛋白质在R状态和T状态之间转换 88
由X射线衍射研究所得的结构，可解释磷酸果糖激酶的别构特性 88
结论 92
第7章 DNA的结构 93
DNA双螺旋在A-DNA和B-DNA中是不同的 93
DNA螺旋有大沟和小沟 93
Z-DNA形成锯齿状图形 94
B-DNA在体内是优先构象 94
B-DNA中专一的碱基序列可被识别 95
结论 97
第二部分 结构、功能和工程 101
第8章 原核生物通过螺旋-转角-螺旋模体的DNA识别 101
基因调控的分子机制 101
阻遏蛋白和Cro蛋白操纵原核生物的基因开关区 101
完整λ噬菌体Cro蛋白的X射线衍射结构已被阐明 102
λ阻遏蛋白的DNA结合结构域的X射线衍射结构已被阐明 103
λ噬菌体Cro蛋白和阻遏蛋白均有一个专一的DNA结合模体 105
由模型构建预测Cro-DNA相互作用 105
基因研究与这一结构模型相合 105
DNA与噬菌体434Cro及阻遏蛋白之复合物的X射线衍射结构揭示出蛋白质-DNA相互作用的一些新特征 106
噬菌体434Cr0的结构颇类似于434阻遏蛋白DNA结合结构域的结构 108
蛋白质使复合物中的B-DNA发生细微畸变 108
通过序列专一的蛋白质-DNA相互作用识别操纵基因区 109
蛋白质-DNA主链骨架的相互作用决定DNA构象 110
DNA构象变化对阻遏蛋白和Cro有差别地结合于不同的操纵基因位点是重要的 111
噬菌体阻遏蛋白和Cro的实质 111
DNA结合是由别构控制所调节 111
trp阻遏蛋白形成一个螺旋-转角-螺旋模体 112
构象变化开启功能开关 112
Lac阻遏蛋白能结合大沟和小沟，引起DNA的急剧弯曲 113
CAP介导的DNA弯曲能够激活转录 114
结论 116
第9章 真核生物转录因子对DNA的识别 118
转录由蛋白质-蛋白质相互作用来激活 119
TATA盒结合蛋白是普遍存在的 119
TBP-TATA盒复合物的三维空间结构已知晓 120
TBP中的β片层构成DNA结合位点 121
TBP结合于DNA螺旋的小沟中，并引起DNA很大的结构变化 121
TBP与TATA盒之间的作用区主要是疏水性的 121
由TBP引起DNA畸变的功能意义 123
TFⅡA和TFⅡB结合于TBP和DNA 123
同源域蛋白质参与了很多真核生物体的发育 123
同源域蛋白质的单体通过一个螺旋-转角-螺旋模体与DNA结合 124
同源域转录因子在体内的专一性取决于跟其他蛋白质的相互作用 125
两个串联定向的螺旋-转角-螺旋模体使POU区结合DNA 126
同源域在体内的功能尚有很多值得研究之处 127
了解致肿瘤突变 128
单体p53多肽链可分为三个结构域 128
寡聚结构域形成四聚体 129
p53的DNA结合结构域是一个反平行β桶 129
p53的两个环区和一个α螺旋结合DNA 131
致肿瘤突变主要发生在参与DNA结合的三个区域 131
结论 133
第10章 专一转录因子属于几个家族 134
几类不同的含锌模体已被观察 134
经典锌指沿DNA大沟串联地结合于DNA 135
经典锌指模体的指区与DNA相互作用 136
糖皮质激素受体中的两个含锌模体构成一个DNA结合结构域 137
糖皮质激素受体的二聚体结合于DNA 139
第一个锌模体中的α螺旋提供了专一的蛋白质-DNA相互作用 140
识别螺旋中的三个残基提供了与DNA序列的专一相互作用 141
顺式视黄酸受体形成异二聚体，能识别带有可变间隔区的串联重复区 141
酵母转录因子GAL4在其DNA结合结构域中含有双核锌簇 142
GAL4的锌簇区结合于增强子元件的两端 142
接头区也对DNA结合起作用 143
转录因子C6锌簇家族内的DNA结合专一性是由接头区实现的 144
含锌转录因子家族以几种不同的方式结合于DNA 145
亮氨酸拉链为一些真核转录因子提供了二聚化的相互作用 146
GCN4碱性区亮氨酸拉链作为两个连续α螺旋的二聚体与DNA结合 147
GCN4通过专一的和非专一的接触与DNA结合 148
HLH模体参与同二聚体和异二聚体的缔合 149
b/HLH模体的α螺旋碱性区结合于DNA的大沟之中 150
转录因子b/HLH/zip家族具有HLH和亮氨酸拉链这两种二聚化模体 152
Max和MyoD通过不同专一性的蛋白质-DNA相互作用来识别DNA HLH的共有序列 153
结论 153
第11章 酶催化的一个例子：丝氨酸蛋白酶 155
蛋白酶有四个功能类型的家族 155
酶的催化特性反映在Km和Kcat这两个数值中 155
酶降低化学反应的活化能 156
丝氨酸蛋白酶通过形成四面体过渡态来断裂肽键 156
丝氨酸蛋白酶的催化作用需要四个重要的结构特征 157
趋同进化产生了两种具有相似催化机制的不同丝氨酸蛋白酶 158
胰凝乳蛋白酶具有两个反平行β桶结构域 159
每个结构域的两个环区构成活性部位 159
胰凝乳蛋白酶分子是通过基因复制进化而来的吗？ 161
优先断裂的特性取决于底物专一性口袋中的不同侧链 161
底物专一性口袋的工程化突变可改变催化速率 161
胰蛋白酶的Asp189-Lys突变体给底物专一性造成想象不到的改变 163
丝氨酸蛋白酶——枯草杆菌蛋白酶的结构属于α／β类型 163
枯草杆菌蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的活性部位是相似的 163
枯草杆菌蛋白酶的结构异常有其功能意义 164
利用蛋白质工程方法剖析枯草杆菌蛋白酶过渡态的稳定性 165
催化可发生在无催化三元组合的情况下 165
在底物协助的催化中，底物分子提供催化基团 165
结论 166
第12章 膜蛋白 167
膜蛋白很难结晶 167
新的结晶方法正在被开发 168
膜蛋白的二维晶体可用电子显微镜进行研究 169
细菌视紫红质含有七段穿膜α螺旋 169
细菌视紫红质是一种光驱动的质子泵 170
孔蛋白利用β折叠链形成穿膜通道 172
孔蛋白通道由上下走向的β桶构成 172
每个孔蛋白分子有三个通道 173
离子通道将离子选择性与高水平的离子传导相结合 173
K+通道是一个四聚体分子，它在四个亚基之间的界面中有一个离子孔 174
离子孔具有一个窄的离子选择性滤器 174
细菌光合反应中心由四条不同的多肽链和许多色素构成 175
L亚基、M亚基和H亚基具有穿膜α螺旋 176
光合色素结合到L亚基和M亚基上 177
反应中心因电子穿越膜而将光能转化为电能 178
天线色素蛋白装配成多聚的集光颗粒 179
叶绿素分子在集光复合物LH2中形成圆环 179
反应中心被集光复合物LH1的16个天线蛋白构成的环所包围 181
由氨基酸的序列能预测穿膜α螺旋 182
疏水性标尺可衡量不同氨基酸侧链的疏水性程度 182
水性作图可鉴定穿膜螺旋 183
反应中心的水性作图与晶体结构数据相一致 183
膜脂质和蛋白质的穿膜α螺旋没有专一相互作用 184
结论 184
第13章 信号转导 186
G蛋白是分子放大器 186
Ras蛋白和Gα催化结构域具有类似的三维结构 188
Gα通过三个开关区的构象改变而被激活 190
GTP酶通过一个水分子的亲核攻击来水解GTP 192
Gβ亚基有一个七叶片螺旋桨样的折叠模式，由七个WD重复片段构成 193
Gα的GTP酶结构域在异三聚体的Gαβγ复合物中与Gβ结合 195
光导蛋白调节视杆细胞的光适应性 196
光导蛋白结合到Gβγ上，可阻断与Gα的结合 196
人生长激素诱导其同源受体的二聚化 197
生长激素受体的二聚化是一个序列性的过程 199
生长激素也结合催乳激素受体 199
酪氨酸激酶受体是酶连接的重要受体 201
小的蛋白质模件构成信号转导网络的衔接者 202
SH2结构域结合到靶分子中含磷酸化酪氨酸的区域 202
SH3结构域与靶分子中富含脯氨酸的区域相结合 203
Src酪氨酸激酶除含有酪氨酸激酶区外，还含有SH2结构域和SH3结构域 205
失活状态激酶的两个结构域因调节结构域的装配而处于一个紧密的构象中 206
结论 207
第14章 纤维状蛋白质 209
胶原是一种由三股平行、十分伸展的左手螺旋所构成的超螺旋 209
卷曲之卷曲常用于形成纤维状蛋白质和球状蛋白质的多聚体 211
淀粉样纤维被认为是由连续的β片层螺旋所构成 212
蜘蛛丝是自然界中最高性能的纤维 214
肌纤维含有肌球蛋白和肌动蛋白，肌肉收缩时两者彼此相对滑动 215
肌球蛋白头部构成肌动蛋白与肌球蛋白丝之间的联桥 215
对蛙肌的时间分辨X射线衍射研究证明了联桥的移动 216
肌动蛋白和肌球蛋白的结构已被测定 216
肌球蛋白的结构支持摆动联桥假设 218
肌肉收缩中ATP的功能类似于G蛋白活化中GTP的功能 219
结论 220
第15章 免疫系统对外来分子的识别 221
抗体多肽链分为若干结构域 222
抗体的多样性产生于几种不同的机制 223
所有的免疫球蛋白具有类似的三维结构 224
免疫球蛋白折叠模式被最清楚地描述为两个彼此紧密排列的反平行β片层 225
超变区簇聚在可变结构域一端的环区中 226
抗原结合部位是通过重链和轻链两者的超变区紧密缔合而形成的 226
抗原结合部位在沟漕中结合半抗原，在大而平坦的表面结合蛋白质抗原 227
除重链CDR3以外，CDR环仅承担有限种类的构象 230
一种IgG分子有多种程度的构象灵活性 231
MHC分子的结构已经为了解T细胞激活的分子机制提供了思路 231
MHC分子由抗原结合结构域和免疫球蛋白样结构域组成 232
抗体识别在MHC分子中不同于在免疫球蛋白中 233
肽链以不同的方式被Ⅰ型和Ⅱ型MHC分子所结合 234
T细胞受体具有可变和不变的免疫球蛋白结构域，还具有超变区 234
MHC-肽复合物是T细胞受体的配体 235
许多细胞表面受体含有免疫球蛋白样结构域 236
结论 237
第16章 球状病毒的结构 239
球状病毒的蛋白质外壳具有二十面体对称 240
二十面体具有高度的对称性 240
最简单的病毒具有60个蛋白质亚基组成的外壳 241
复合球状病毒在非对称单元内有不止一条多肽链 242
在T=3的植物病毒中，结构的多面性提供了准等同排列 243
蛋白质亚基能识别在外壳内部的RNA专一部位 244
小RNA病毒的蛋白质外壳含有四条多肽链 244
小RNA病毒有四种不同的结构蛋白质 245
小RNA病毒外壳内的亚基排列类似于T=3的植物病毒 245
许多不同的球状植物病毒和动物病毒的外壳蛋白质具有相似的胶冻卷桶形结构，表明它们的进化关系 246
由鼻病毒的结构可以设计针对感冒病毒的药物 248
噬菌体MS2具有不同的亚基结构 248
MS2亚基的二聚体能识别RNA包装信号 250
α病毒的核心蛋白质具有类似于胰凝乳蛋白酶的折叠模式 250
SV40和多瘤病毒的外壳由主要外壳蛋白质的五聚体构成，它们是不等构装配的，但大体上又是等构相互作用的 251
结论 253
第17章 蛋白质结构的预测、工程化和设计 255
同源蛋白质具有类似的结构和功能 255
同源蛋白质具有保守的结构核心和可变的环区 256
二级结构的知识对预测三级结构是必需的 256
预测二级结构的方法可得益于同源蛋白质的多重排比 257
许多不同的氨基酸序列给出类似的三维结构 258
从序列预测蛋白质结构是一个尚未解决的问题 258
穿引法可将一些氨基酸序列归属于一些已知的三维折叠模式 259
通过工程化可使蛋白质更为稳定 259
二硫桥键增加蛋白质的稳定性 260
甘氨酸和脯氨酸对稳定性起相反的作用 261
稳定α螺旋的偶极矩可增加稳定性 261
一些使疏水核心之空穴填满的突变体，并不能使T4溶菌酶更稳定 262
利用组合方法可设计蛋白质 262
噬菌体展示法把蛋白质库与DNA相连接 262
经噬菌体展示，蛋白酶抑制剂的亲和性和专一性可以最优化 264
结构支架可以缩小，而功能不变 265
随机肽库的噬菌体展示可鉴定红细胞生成素受体的激动剂 266
DNA混组可加速基因的进化 267
蛋白质结构可按照最基本的原理进行设计 269
仅改变序列中的半数残基，一个β结构即可转换为α结构 270
结论 271
第18章 蛋白质结构的测定 272
几种不同的技术用于研究蛋白质分子的结构 272
蛋白质晶体很难生长 272
X射线源可以是单色的，也可以是多色的 274
X射线衍射数据或是记录在图像板上，或是用电子检测仪记录 275
Bragg定律给出了衍射的规则 275
相位测定是晶体学中的主要问题 276
通过多波长的异常衍射实验，也可得到相位信息 278
模型之构建包含了对数据的主观解释 278
通过精修可以去除初始模型中的错误 279
近年在技术上的进展对蛋白质晶体学产生了重大影响 280
X射线衍射可用于研究纤维及晶体的结构 280
生物高聚物的结构可以用纤维衍射的方法加以研究 281
核磁共振（NMR）方法利用原子核的磁学特性 282
用序列归属方法解释蛋白质的二维NMR谱 283
距离约束被用于推算蛋白质分子的可能结构 285
生化研究和分子结构给出互补的功能信息 286
结论 286
万维网上的蛋白质结构信息 289
参考文献 291
索引 313