第1章 绪论 1
1.1 药物筛选概述 1
1.1.1 药物筛选的概念 1
1.1.2 药物筛选和新药研究的关系 1
1.1.3 药物筛选的基本形式 2
1.1.4 药物靶标的识别和确证 3
1.1.5 药物筛选的常规技术和方法 3
1.1.6 样品来源 4
1.2 药物筛选模型 4
1.2.1 药物筛选模型概念 4
1.2.2 药物筛选模型分类 5
1.2.3 药物筛选模型研究进展 6
1.3 药物筛选新技术 8
1.3.1 双杂交技术 8
1.3.2 基因工程技术 8
1.3.3 计算机模拟药物筛选 9
1.3.4 高通量筛选 9
1.3.5 利用生物信息学筛选 10
1.4 我国药物筛选的概况与展望 10
1.4.1 我国药物筛选的发展状况 10
1.4.2 我国药物筛选研究的展望 12
参考文献 13
第2章 受体与新药筛选研究 15
2.1 受体的基本概念 15
2.1.1 受体发展的沿革 15
2.1.2 基本概念 15
2.1.3 受体与配基结合反应特点 16
2.2 受体的分类 17
2.2.1 类的划分 17
2.2.2 亚类 18
2.3 受体与疾病 19
2.3.1 受体数目的改变 19
2.3.2 受体亲和力变化 20
2.3.3 受体特异性改变 20
2.3.4 受体自身抗体 20
2.4 以受体为靶位的新药筛选研究 21
2.4.1 高通量药物筛选模型的应用 21
2.4.2 作为药物筛选靶位的受体 22
参考文献 41
第3章 酶抑制剂概念与一般筛选方法 42
3.1 酶抑制剂的基本理论 43
3.1.1 酶的抑制作用和激活作用 43
3.1.2 酶的可逆性抑制作用和不可逆抑制作用 44
3.1.3 酶抑制剂的主要作用环节 46
3.1.4 酶活性抑制程度及抑制剂抑制活性的表示和计算方法 47
3.1.5 当前主要的药物作用酶靶位点和酶抑制剂 48
3.2 酶抑制剂的一般筛选方法 51
3.2.1 酶抑制剂药物筛选靶位点的选择 52
3.2.2 酶抑制剂药物筛选模型的设计 52
3.2.3 酶抑制剂筛选中常用的检测方法 55
3.2.4 酶抑制剂筛选模型的评价 58
3.2.5 酶抑制剂高通量筛选实例 59
参考文献 61
第4章 离子通道开放剂与阻滞剂及一般筛选技术 63
4.1 引言 63
4.2 离子通道分类、结构与功能 63
4.2.1 钾离子通道 63
4.2.2 钙离子通道 65
4.2.3 钠离子通道 66
4.2.4 氯离子通道 66
4.3 离子通道开放剂与阻滞剂 67
4.3.1 钾离子通道开放剂 67
4.3.2 钙离子通道拮抗剂 68
4.3.3 钠离子通道阻断剂 69
4.4 以离子通道蛋白为靶点进行的筛选技术 69
4.4.1 膜片钳阵列技术 70
4.4.2 膜片钳阵列技术在药物筛选中的应用进展 71
参考文献 72
第5章 基因表达调控剂与一般筛选方法 73
5.1 基因表达调控 73
5.1.1 基因表达调控的生物学意义 73
5.1.2 真核基因表达调控 73
5.1.3 基因表达调控的其他方式 79
5.2 基因表达调控剂的一般筛选方法 82
5.2.1 基于检测报告基因的药物筛选方法 82
5.2.2 RNAi在药物筛选中的应用 88
5.2.3 基因芯片在药物筛选中的应用 88
5.3 基因表达调控剂筛选的药物靶标 88
5.3.1 细胞核受体 89
5.3.2 其他潜在的药物靶标 95
参考文献 97
第6章 微生物药物样品的筛选 100
6.1 微生物药物的来源 100
6.2 微生物样品的采集和分离 101
6.2.1 微生物样品的采集 102
6.2.2 微生物样品的分离 104
6.3 分离菌株的培养，初筛发酵及样品准备 114
参考文献 116
第7章 植物样品的筛选 118
7.1 概述 118
7.2 植物药的选择 118
7.3 样品积累 119
7.4 有效部位确定 119
7.5 植物药筛选技术 120
7.6 展望 126
参考文献 128
第8章 海洋生物样品的筛选 130
8.1 海洋生物样品的多样性及其特色 130
8.1.1 海洋生物的物种多样性 130
8.1.2 资源特色 134
8.2 海洋生物样品的筛选 135
8.2.1 海洋生物资源样品的采集与处理方法 135
8.2.2 筛选样品的准备 135
8.2.3 海洋天然药物的筛选 136
8.2.4 海洋天然药物研究的一般思路与研究实例 137
8.3 海洋天然药物研究存在的主要问题与发展前景展望 139
8.3.1 主要问题与困难 139
8.3.2 发展潜力与发展前景展望 140
参考文献 140
第9章 天然产物的组合生物合成研究 141
9.1 产生背景 141
9.2 研究内容 142
9.3 组合生物合成的生化基础——天然产物的生物合成研究 143
9.3.1 聚酮和聚肽天然产物骨架的生物合成机制 144
9.3.2 聚酮和聚肽类天然产物骨架的合成后修饰 146
9.4 组合生物合成的研究策略与方法 147
9.4.1 负责聚酮和聚肽骨架合成的PKS和NRPS的酶学活性重组 147
9.4.2 聚酮和聚肽骨架糖基化修饰的组合 149
9.5 组合生物合成面临的问题和发展方向 150
参考文献 152
第10章 宏基因组学方法 154
10.1 研究概况 154
10.1.1 基本概念 154
10.1.2 研究的发展过程 155
10.1.3 在微生物学研究中的应用 156
10.1.4 宏基因组学的商业化 157
10.2 研究方法 157
10.2.1 宏基因组文库的构建 158
10.2.2 宏基因组文库的分析 161
10.3 在宏基因组中发现新型天然产物 162
10.3.1 从宏基因组中发现新化合物的方法 163
10.3.2 在宏基因组中发现小分子化合物 164
10.3.3 展望 165
参考文献 166
第11章 高通量与高内涵筛选方法 168
11.1 高通量筛选方法 168
11.1.1 概述 168
11.1.2 化学物样品和信息管理系统 169
11.1.3 靶点选择和筛选模型的建立 170
11.1.4 高通量药物筛选的检测技术 171
11.1.5 高通量筛选系统的评价标准 172
11.2 高内涵筛选方法 172
11.2.1 产生背景 172
11.2.2 基本设备 173
11.2.3 高内涵药物筛选方法的研究应用 174
参考文献 178
第12章 计算机辅助药物设计与虚拟筛选 180
12.1 药物设计与虚拟筛选 180
12.1.1 计算机药物设计简介 180
12.1.2 虚拟筛选与药物设计 180
12.1.3 虚拟筛选的意义 181
12.2 虚拟组合化学库的构建 182
12.2.1 虚拟组合化学的发展 182
12.2.2 虚拟组合库的类型 183
12.2.3 虚拟组合库设计的方法 183
12.3 虚拟筛选主要的理论基础和几个分子对接软件 184
12.3.1 智能化的计算方法：进化算法 184
12.3.2 常用的虚拟筛选分子对接软件 185
12.4 虚拟筛选过程的详细分析 187
12.4.1 基于2D信息的虚拟筛选 187
12.4.2 基于3D领域的虚拟筛选 189
12.4.3 虚拟筛选的改进 195
12.5 小结与展望 196
12.5.1 集成化应用 196
12.5.2 AMDE/Tox性质预测 196
12.5.3 总结和前景分析 197
参考文献 197
第13章 抗细菌药物的筛选 199
13.1 细菌的结构与致病性 199
13.1.1 细菌的形态与结构 199
13.1.2 细菌的致病性 199
13.2 寻找抗细菌药物的基本途径和方法 200
13.3 抗细菌药物筛选模型和方法 200
13.3.1 常规的筛选方法 201
13.3.2 定靶筛选 203
参考文献 216
第14章 抗结核药物的筛选 218
14.1 抗结核药物新靶点的选择 219
14.1.1 与胞壁合成相关的新靶点 219
14.1.2 与抗耐药有关的新靶点 220
14.1.3 与核酸相关的靶点 220
14.1.4 与电子传递相关的靶点 221
14.1.5 与结核杆菌毒性相关的靶点 221
14.2 抗结核药物筛选模型的建立与应用 221
14.2.1 蛋白水平的高通量筛选模型的建立 221
14.2.2 细胞水平筛选模型的建立 223
参考文献 224
第15章 抗真菌药物的筛选 226
15.1 抗真菌药物的研发现状 226
15.2 抗真菌药物的作用靶点及筛选方法 226
15.2.1 基于活细胞的抗真菌药物筛选 226
15.2.2 基于特异靶点的抗真菌药物筛选 227
15.3 药敏实验的测定 241
15.3.1 NCCLS M-27方案 241
15.3.2 Etest法 241
参考文献 242
第16章 抗病毒药物的筛选 245
16.1 引言 245
16.2 病毒复制周期 245
16.3 分子水平的抗病毒药物筛选模型 246
16.3.1 以病毒酶作为目的靶的分子水平筛选模型 246
16.3.2 以病毒吸附及穿入为目的靶的分子水平筛选模型 251
16.3.3 以病毒转录为目的靶的分子水平筛选模型 254
16.4 细胞水平的抗病毒药物筛选模型 255
16.4.1 原代细胞培养 255
16.4.2 二倍体细胞培养 256
16.4.3 传代细胞培养 256
16.4.4 病毒基因转染细胞培养 256
16.4.5 测定药物抗病毒活性方法 256
16.4.6 测定药物毒性的方法 260
16.5 体外实验的影响因素 261
16.5.1 病毒株 261
16.5.2 宿主细胞的选择 261
16.5.3 样品与对照 262
16.5.4 支原体 262
16.5.5 同工酶对照 262
16.5.6 抗生素的早期鉴别 263
16.6 抗病毒药物的体内实验 263
16.6.1 动物实验时的注意事项 263
16.6.2 病毒动物模型 263
16.6.3 HIV-1转基因小鼠模型 266
16.6.4 SCID鼠系统模型 267
16.6.5 体内动物实验的影响因素 267
参考文献 268
第17章 抗肿瘤药物的筛选 270
17.1 肿瘤细胞组织培养筛选方法 270
17.2 微生物学筛选方法 270
17.2.1 噬菌体法 270
17.2.2 细菌变种法 271
17.2.3 抗代谢法 272
17.3 精原细胞法 272
17.3.1 建立精原细胞法的依据 272
17.3.2 材料和方法 272
17.3.3 观察睾丸的形态变化 273
17.3.4 判断结果 273
17.3.5 放线菌发酵液筛选结果 273
17.4 抗肿瘤药物筛选的分子靶点 274
17.4.1 抑制血管生成的筛选模型 274
17.4.2 以端粒酶为靶点的药物筛选 276
17.4.3 细胞凋亡通路的靶点 278
17.4.4 有关细胞周期调控的靶点 279
17.4.5 与侵袭转移相关的靶点 279
17.4.6 耐药性相关的分子靶点 279
17.4.7 抗肿瘤药物筛选靶点的选择 279
17.5 动物实验疗效评价 279
17.5.1 试验动物 280
17.5.2 肿瘤模型 280
17.6 抗肿瘤药物筛选研究趋向 281
参考文献 281
第18章 靶向细胞周期调控分子药物的筛选 283
18.1 细胞周期调控 283
18.1.1 周期素 283
18.1.2 CDK 283
18.1.3 CDK抑制因子 284
18.1.4 视网膜神经胶质瘤蛋白 284
18.1.5 转录因子E2F 284
18.1.6 细胞周期关卡 285
18.2 靶向细胞周期调控分子药物的筛选 285
18.2.1 小分子CDK抑制剂 285
18.2.2 内源性CDK抑制因子 286
18.2.3 DNA损伤修复剂 286
18.2.4 细胞周期相关基因调节剂 287
18.3 RNA干扰技术在细胞周期调控分子靶向药物筛选中的应用 287
18.3.1 RNA干扰与肿瘤细胞周期调控 287
18.3.2 RNA干扰剂的筛选 288
18.4 荧光显微镜技术在细胞周期调控分子靶向药物筛选中的应用 289
18.5 基因芯片技术在细胞周期调控分子靶向药物筛选中的应用 290
参考文献 291
第19章 抗炎药物的筛选 293
19.1 细胞、分子水平的炎症模型筛选 293
19.1.1 炎性细胞因子 293
19.1.2 白三烯 299
19.1.3 花生四烯酸代谢途径相关酶 301
19.2 体内动物炎症模型筛选 305
19.2.1 急性炎症模型 305
19.2.2 慢性增生性炎症模型 306
19.2.3 免疫性炎症模型 307
参考文献 308
第20章 抗动脉粥样硬化药物的筛选 311
20.1 动脉粥样硬化与脂质代谢 311
20.1.1 胆固醇及其脂蛋白代谢 311
20.1.2 胆固醇代谢平衡与动脉粥样硬化的发病机理 313
20.2 胆固醇生物合成途径的关键酶的抑制剂及其筛选 314
20.2.1 HMG-CoA还原酶抑制剂的筛选及研究进展 315
20.2.2 鲨烯合成酶抑制剂的研究进展 318
20.3 胆固醇的细胞储存与细胞间代谢平衡调节酶及其抑制剂筛选 320
20.3.1 脂酰CoA：胆固醇脂酰转移酶及抑制剂筛选 320
20.3.2 血浆胆固醇酯转运蛋白及其抑制剂筛选 322
20.4 脂蛋白受体及其相关药物筛选 323
20.4.1 LDL受体 324
20.4.2 清道夫受体 326
20.4.3 高密度脂蛋白受体——SR-BI 330
参考文献 334
第21章 免疫调节剂的筛选 336
21.1 免疫反应和免疫调节剂 336
21.1.1 免疫系统和免疫反应 336
21.1.2 免疫调节和免疫调节剂 337
21.1.3 免疫调节剂的作用靶点 337
21.2 常用的免疫调节剂的筛选和评价方法 338
21.2.1 体外筛选方法 338
21.2.2 免疫调节活性的体内评价试验 346
21.3 免疫调节剂筛选和药效学评价举例 348
21.3.1 I-2190B的免疫抑制作用 348
21.3.2 335A的免疫抑制作用 348
21.3.3 中药当归中提取的当归多糖（ASDP）和当归内酯（ASDL）的免疫调节作用的研究 349
21.3.4 雷帕霉素（RPM）的免疫抑制作用 349
21.3.5 来氟米特（LFM）的免疫抑制作用 350
21.4 结语 350
参考文献 350
第22章 抗骨质疏松药物及其作用靶位的研究进展 352
22.1 骨质疏松治疗药物的研究进展 352
22.1.1 骨吸收抑制剂 352
22.1.2 骨形成促进剂 355
22.1.3 总结 357
22.2 骨质疏松症药物作用靶位研究进展 358
22.2.1 作用于成骨细胞的药物作用靶位 358
22.2.2 作用于破骨细胞的药物作用靶位 359
22.2.3 总结 361
参考文献 362
第23章 抗糖尿病药物的筛选 364
23.1 抗糖尿病药物主要分类及作用靶点 364
23.1.1 胰岛素及相关制剂、类胰岛素药物 365
23.1.2 促胰岛素分泌类药物 366
23.1.3 双胍类药物 367
23.1.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂 369
23.1.5 醛糖还原酶抑制剂 369
23.1.6 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 369
23.1.7 中医药制剂 370
23.2 抗糖尿病药物筛选常用动物模型 371
23.2.1 类似1型糖尿病的动物模型 371
23.2.2 类似2型糖尿病的动物模型 372
23.3 抗糖尿病药物常用评价指标及实验方法 373
23.3.1 整体动物模型 373
23.3.2 离体细胞模型 376
23.4 建立抗糖尿病药物筛选模型的思路 377
参考文献 378
第24章 抗心脑血管药物的筛选 380
24.1 引言 380
24.2 模型一：基于SPA技术的PDE5和PDE3亚型（PDE3A/PDE3B）抑制剂筛选模型 381
24.2.1 原理 381
24.2.2 实验材料 382
24.2.3 实验步骤 382
24.2.4 结果分析 382
24.2.5 评价 382
24.2.6 范例：X-001对磷酸二酯酶V（PDE5）抑制作用的研究 382
24.3 模型二：基于放射免疫技术的PDE5和PDE3亚型（PDE3A/PDE3B）抑制剂筛选模型 384
24.3.1 原理 384
24.3.2 实验材料 384
24.3.3 实验步骤及结果分析 384
24.3.4 评价 386
24.3.5 范例：观察14种化合物对磷酸二酯酶3A活性的影响 386
附：重组人PDE3A、人PDE3B制备方法 388
参考文献 389
第25章 老年性痴呆药物的筛选 390
25.1 AD发病机理 390
25.2 神经元退行性变的治疗策略 391
25.3 药物筛选 397
25.3.1 体外实验 398
25.3.2 动物模型的选择 398
25.4 结语 400
参考文献 401
第26章 天然产物的化学筛选 403
26.1 概述 403
26.2 化学筛选 404
26.2.1 原理 404
26.2.2 方法 404
26.2.3 应用实例 406
26.2.4 小结 413
26.3 生物分子-化学筛选 414
26.3.1 原理 414
26.3.2 方法 414
26.3.3 结果 416
26.3.4 讨论 418
26.3.5 小结 419
2 6.4 物理-化学筛选 419
26.4.1 几种液相色谱-光谱联用技术 420
26.4.2 液相色谱-光谱联用进行化学筛选的步骤 423
26.4.3 应用实例 424
26.4.4 小结 427
26.5 总结 428
参考文献 428