第一章 化学合成原料药开发工作简述 1
第一节 原料药开发工作的基本流程 1
一、调研目标化合物 1
二、可行性论证 2
三、确定合成路线 2
四、确定小试方案 4
五、明确合成路线 4
六、原料药及中间体结构确证 4
七、合成路线优化 4
第二节 原料药开发实验室要求 4
一、实验室建设中的设施和环境要求 4
二、仪器设备要求 5
三、试剂要求 5
四、实验室EHS管理要求 5
课后总结与思考 6
第二章 化学合成原料药的开发策略 7
第一节 化学合成原料药的仿制开发 7
一、国内化学原料药的生产特点 7
二、仿制药的地位 8
三、仿制药研究的基本原则 8
四、仿制药研究应注意的问题 9
第二节 化学合成原料药的工艺改进开发 10
一、工艺改进的原因 10
二、工艺改进的内容 11
三、工艺改进的原则 12
四、工艺改进的主要途径 12
第三节 化学合成原料药的创新开发 16
一、化学合成原料药创新开发的意义 16
二、原料药创新开发需注意的问题 16
课后总结与思考 19
第三章 原料药开发的可行性论证 20
第一节 市场调研 20
一、市场供给状况 20
二、市场需求状况 20
三、市场前景 21
第二节 查阅法规资料 21
一、药品注册管理法 21
二、中国药典 22
第三节 查阅文献资料 22
一、专利 22
二、期刊 23
三、美国化学文摘 24
四、工具书 26
第四节 撰写原料药开发可行性研究报告 27
一、报告内容及撰写注意事项 27
二、报告提纲 28
课后总结与思考 29
第四章 原料药合成路线及试验方案确定 30
第一节 合成路线的选择原则 30
一、可行性原则 30
二、经济性原则 31
三、安全环保性原则 32
第二节 试验方案的确定 33
一、反应原料配比 33
二、反应溶剂 34
三、反应条件 35
四、反应仪器及装置 37
第三节 工艺路线的优化 39
一、单因素试验优化法 39
二、正交试验优化法 42
第四节 工艺路线的评价 49
课后总结与思考 51
第五章 化学原料药合成反应 53
第一节 卤化反应 53
一、卤取代反应 53
二、卤加成反应 55
三、卤置换反应 56
第二节 烃化反应 57
一、O-烃化反应 58
二、N-烃化反应 59
三、C-烃化反应 62
第三节 酰化反应 65
一、C-酰化反应 65
二、N-酰化反应 67
三、O-酰化反应 69
第四节 缩合反应 72
一、活泼亚甲基化合物的缩合反应 72
二、醛醇缩合反应 73
三、醛酮间的缩合反应 74
四、羧酸及其衍生物的缩合 76
第五节 磺化反应 78
一、磺化剂 79
二、影响磺化反应的因素 80
第六节 硝化反应 81
一、硝化剂 82
二、影响硝化反应的因素 83
三、硝化反应副产物 85
第七节 氧化反应 85
一、过氧化氢 86
二、锰化合物 86
三、铬化合物 87
四、硝酸 88
五、含卤氧化剂 89
第八节 还原反应 89
一、催化氢化还原 89
二、化学还原 92
第九节 外消旋体的拆分 95
一、机械拆分法 95
二、选择性吸附法 95
三、化学拆分法 95
课后总结与思考 96
第六章 化学原料药合成技术 101
第一节 原料药合成实验技术概述 101
一、合成技术 101
二、分离纯化技术 103
第二节 原料药合成中的薄层色谱技术 108
一、薄层色谱技术的应用 108
二、薄色谱的制作 109
三、薄层色谱法操作步骤 110
第三节 原料药合成中的柱色谱技术 111
一、吸附剂的选择 112
二、洗脱剂的选择 113
三、柱色谱的操作步骤 113
课后总结与思考 114
第七章 项目实例 116
【学习情境一】化学合成原料药仿制开发 116
【入门项目】抗胆碱药溴化丁基东莨菪碱原料正溴丁烷的制备 116
任务一 撰写调研报告 116
任务二 选择仿制路线 117
任务三 确定小试方案 119
任务四 明确合成路线 120
任务五 优化小试方案 121
任务六 确定最终工艺 122
【学习情境二】化学合成原料药仿制开发 123
【主导项目】抗菌药左旋氧氟沙星原料（S）-（＋）-2-氨基丙醇的制备 123
任务一 撰写调研报告 123
任务二 选择合成路线 124
任务三 确定小试方案 125
任务四 明确合成路线 126
任务五 优化小试方案 127
任务六 确定最终工艺 128
【学习情境三】化学合成原料药工艺改进开发 129
【主导项目】解热镇痛类药阿司匹林的合成工艺改进 129
任务一 撰写立项书 129
任务二 确定旧工艺的改进方案 130
任务三 拟定小试优化方案 131
任务四 摸索小试优化条件 132
任务五 实施小试最优方案 132
任务六 评价优化新工艺 133
【学习情境四】化学合成原料药创新开发 134
【自主项目】局部麻醉药原料苯佐卡因的制备 134
附录 136
附录1 常用正交表 136
附录2 常见液体有机物与水形成的二元共沸体系 139
附录3 常用有机溶剂的介电常数及物理性质 139
参考文献 143