上篇 实用BFS技术 1
第一章 BFS技术简介 1
1.1．BFS技术的共同点介绍 1
1.1.1．欧盟GMP对BFS技术的定义 1
1.1.2．普通型BFS装备的主要组成部分 1
1.1.3．BFS技术具备的性能 1
1.2．BFS装备的不同结构形式 2
1.2.1．模具往复式 2
1.2.2．模具旋转式的BFS 2
1.3．包材与包装形式 3
1.4．其他 3
1.5．中国制造的BFS装备现状 3
1.6．BFS技术的无菌保证原理 4
1.6.1．大容量产品的无菌灌装过程 4
1.6.2．小容量产品的无菌灌装过程 5
1.6.3．模具旋转式的无菌灌装过程 6
第二章 BFS技术的优势与应用简介 7
2.1．BFS技术的优势 7
2.1.1．BFS ioa（国际吹灌封操作者协会）的表述 7
2.1.2．PDA相关调研 7
2.1.3．BFS技术应用优势的深入解读 8
2.2．BFS技术应用的关注点 9
2.2.1．良好的BFS装备 9
2.2.2．准确的选型 9
2.2.3．良好的工艺设计 9
2.2.4．可靠的验证 10
2.2.5．良好的运行维修管理 10
第三章 BFS装备的设计 11
3.1．BFS装备应满足产品工艺与药品包装的需求 11
3.1.1．产品工艺的要求 11
3.1.2．包装容器的要求 12
3.1.2.1．包装材料选择需要考虑的内容 12
3.1.2.2．容器开发设计遵循的内容 12
3.1.2.2.1．一般要求 12
3.1.2.2.2．常见的包装形式参考 13
3.1.3．结合产品选包材 14
3.1.3.1．一般特性要求 14
3.1.3.2．阻隔性能要求 14
3.1.3.3．灭菌特性要求 14
3.1.3.4．加工特性要求 14
3.1.3.5．组合盖部分 15
3.1.3.6．输液包装容器出厂检测举例 15
3.1.4．国内外法规现状与执行状况 15
3.1.4.1．相关信息分享 15
3.1.4.2．BFS技术涉及的相关法规与探讨 16
3.2．BFS装备的设计 20
3.2.1．产品因素 20
3.2.2．风淋系统 20
3.2.3．灌装系统 21
3.2.4．产品路径 21
3.2.5．挤出机部分 22
3.2.6．模具部分 22
3.2.7．装备的监控 23
3.2.8．容器切边与传输 23
3.2.9．综合考虑 24
第四章 BFS灌装车间工艺设计简介 25
4.1．相关生产设备设施的考虑 25
4.1.1．配液系统 25
4.1.2．产品过滤 25
4.1.3．加盖（焊盖、旋盖） 25
4.1.4．灭菌（热处理） 25
4.1.5．灯检 26
4.1.6．检漏 26
4.1.7．贴签 26
4.2．辅助系统的考虑 26
4.2.1．环境设施设计 26
4.2.1.1．无菌加工区域 26
4.2.1.2．BFS技术涉及的两个环境概念 26
4.2.1.3．关于BFS设备上方设置“保护区”的探讨 27
4.2.2．着装与入退 27
4.2.3．辅助区域 28
4.2.4．塑料颗粒的储存、输送、使用 28
4.2.5．公用工程 28
第五章 确认与验证 29
5.1．BFS灌装工艺验证的关注内容 29
5.2．BFS装备的几个关键验证项目 30
5.2.1．挤出机 30
5.2.2．灌装系统确认的部分项目 30
5.2.3．介质灌装 30
5.2.3.1．与传统培养基灌装相同部分 30
5.2.3.2．特别说明部分 30
5.2.4．清洗验证 31
第六章 生产运行 32
6.1．生产操作 32
6.1.1．组合盖部分 32
6.1.1.1．组合盖生产前的准备 32
6.1.1.2．确认领入批号、数量，按规程实施供给 32
6.1.1.3．生产结束后总计，注明异常情况 32
6.1.2．塑料颗粒部分 32
6.1.2.1．生产前的塑料颗粒准备 32
6.1.2.2．确认领入批号、数量，按规程进行供给 32
6.1.2.3．生产结束后总计，注明异常情况 32
6.1.3．产品灌装部分 33
6.1.3.1．生产前准备 33
6.1.3.2．灌装前的操作与确认 33
6.1.3.3．灌装过程中的确认 33
6.1.4．生产运行过程中的干预 33
6.1.4.1．根据BFS ioa的意见，BFS技术有3个干预内容 33
6.1.4.2．干预可能发生的情况 34
6.1.4.3．举例描述 34
6.2．装备的维修保养 35
6.3．培训 35
第七章 风险评估 36
7.1．造成BFS工艺产品污染的可能因素 36
7.2．风险对策 37
第八章 相关要点 38
8.1．BFS装备制造的技术要点参考 38
8.2．用户对BFS装备的验收要点参考 39
8.3．BFS灌装车间设计的技术要点参考 40
8.4．BFS灌装工艺现场检查的技术要点参考 41
下篇 实用无菌制造工艺 44
第一章 BFS技术在中国的制造与应用状况简介 44
1.1．应用历程的几个阶段 44
1.2．中国的BFS制造技术 45
1.3．提升中国BFS技术的制造与应用水平 45
1.3.1．对BFS技术及其应用的科学的、系统的认识 46
1.3.2．提升BFS装备本身的基本功能 46
1.3.3．提升BFS技术应用水平的方法探讨 47
1.3.3.1．共同推进BFS技术 47
1.3.3.2．从BFS工艺线的稳定入手 48
1.3.3.3．迈向车间整体自动化 48
第二章 无菌产品工艺与法规 49
2.1．无菌制剂的注册 49
2.1.1．产品注册 49
2.1.2．目前国内BFS技术灌装的产品 49
2.1.3．应用BFS技术的三个关键法规介绍 49
2.1.3.1．国家对注射剂的规定 49
2.1.3.2．水溶液产品灭菌选择决策树 50
2.1.3.3．包材的相容性“决策树” 52
2.1.4．药企在注册中曾经的困惑 52
2.1.4.1．法规理解不足 52
2.1.4.2．客观因素 52
2.1.5．注册课题解决的可能性探讨 52
2.1.5.1．法规层面 52
2.1.5.2．制药企业与药机企业可采取的措施 52
2.2．无菌工艺的制造要求 53
2.2.1．无菌制剂的种类 53
2.2.2．应用BFS技术的几种产品工艺流程 53
第三章 车间工艺设计 59
3.1．目前国内BFS制药车间的设计状况 59
3.2．满足基本的运行条件 62
3.3．BFS灌装线设计的特殊考虑 62
3.4．公用工程参数计算 65
3.5．BFS装备与配液系统的衔接 68
3.6．生产与出勤安排 68
3.7．BFS灌装工艺的布局 70
3.7.1．BFS灌装工艺布局与基本要求 70
3.7.2．黑白分区布局注意点 70
3.7.3．生产设备空间（立体黑白分区）布局 70
3.7.4．公用工程空间布局 71
3.8．过滤器 71
3.9．国外BFS制药车间设计简介 72
3.9.1．理念与目标 72
3.9.2．设计涵盖的基本内容 73
3.9.3．国外BFS灌装线的特点 74
3.9.4．概念设计内容举例 74
第四章 BFS灌装系统 79
4.1．BFS装备的用户要求（URS） 79
4.1.1．BFS装备的URS作用 79
4.1.2．BFS技术URS编写的基本要点参考 79
4.1.2.1．BFS的验收标准 80
4.1.2.2．其他重要信息 81
4.1.2.3．BFS综合信息调研一览表 82
4.1.2.4．当前中国药企在BFS装备URS制定方面的缺陷 85
4.1.2.4.1．URS制定的缺陷 85
4.1.2.4.2．不合格URS的风险 85
4.1.2.4.3．影响BFS线稳定、高效运行的因素 85
4.1.2.5．BFS装备订购的最终评价 86
4.2．包材的选择 89
4.2.1．塑料颗粒的初选 89
4.2.2．塑料颗粒与包装容器的要求 89
4.2.2.1．塑料颗粒的要求 89
4.2.2.2．容器要求 90
4.2.3．相容性决策树 90
4.2.4．BFS技术常用塑料颗粒的品牌与性能对照 93
4.2.5．组合盖的样式与性能要求 94
4.2.6．包材的注册申请 95
4.2.6.1．咨询 95
4.2.6.2．目前申报的具体要求 95
4.3．FAT与SAT 97
4.3.1．FAT，即在供应商工厂内试运行、验收 97
4.3.1.1．验收 97
4.3.1.2．培训 97
4.3.2．SAT 98
4.3.2.1．拆箱验收 98
4.3.2.2．安装调试 98
4.3.2.3．注意系统联动运行 98
4.3.2.4．培训的深化 98
4.4．确认与验证 98
4.4.1．法规解读与实施关注点 98
4.4.1.1．制药工艺的确认与验证规定 98
4.4.1.2．法规的解读 99
4.4.1.3．BFS技术工艺验证的关注点 99
4.4.1.3.1．目标明确 99
4.4.1.3.2．验证实施的总体要求 100
4.4.2．BFS工艺验证技巧 100
4.4.2.1．向用户要求（URS）要依据 100
4.4.2.2．根据工艺与技术的特点，确定验证方案 101
4.4.2.2.1．不同类型无菌工艺对照 101
4.4.2.2.2．不同灌装技术的输液工艺对照 102
4.4.2.2.3．不同产品工艺、制造技术的设计与验证关注点 102
4.4.2.3．按系统拆分后进行确认 104
4.4.2.3.1．按功能拆分后再确认 104
4.4.2.3.2．按专业性进行拆分后确认 105
4.4.2.4．整个装备的确认与验证 107
4.4.2.5．BFS工艺线部分验证项目 107
4.4.2.6．成本与质量统一考虑 108
4.4.2.7．OQ、PQ及整条工艺线的同步进行 109
4.4.2.8．数据的再利用 109
4.4.2.9．批记录的准备 109
4.4.3．具体验证内容与案例 109
4.4.3.1．IQ确认的主要内容 109
4.4.3.2．OQ确认的主要内容 110
4.4.3.3．PQ的实施 110
4.4.3.3.1．要点 110
4.4.3.3.2．主要考察项目 110
4.4.3.3.3．相关标准设定与确认 111
4.4.3.3.4．主要仪器 111
4.4.3.3.5．BFS工艺线PQ的现场记录与分析 112
4.4.3.4．培养基灌装实施要点参考 113
4.4.3.4.1．灌装前准备 114
4.4.3.4.2．灌装过程中 114
4.4.3.4.3．灌装后 114
4.4.3.5．BFS灌装线清洗验证 115
4.4.3.5.1．清洗验证的目的 115
4.4.3.5.2．清洗验证的工作内容 115
4.4.3.5.3．清洗方法确认 115
4.4.3.5.4．验证实施标准 115
4.4.3.5.5．取样范围与时限的考虑 116
4.4.3.5.6．取样与检测 117
4.4.3.5.7．相关文件 117
4.4.4．国内外BFS灌装线验证情况简介 117
4.4.4.1．内资企业验证情况 117
4.4.4.2．外资药企的验证与生产运行情况 118
4.4.4.3．应用好BFS技术的关键因素探讨 118
4.5．BFS灌装工序操作流程 119
第五章 BFS工艺线上的相关生产的设备 120
5.1．配制系统 120
5.1.1．配液系统的URS 120
5.1.2．配液系统的设计 121
5.1.2.1．固定配制系统 123
5.1.2.2．移动送液罐系统 123
5.1.2.3．移动投料罐系统（图略） 125
5.1.2.4．混悬液配制系统 125
5.1.3．配液系统的验证 125
5.1.3.1．配液系统的OQ 126
5.1.3.2．配液系统的PQ 127
5.1.4．配制工序生产操作流程 128
5.2．灭菌系统 128
5.2.1．灭菌柜的选型（URS） 128
5.2.1.1．无菌制造工艺常用灭菌（杀菌）技术比较 128
5.2.1.2．混合蒸汽灭菌柜与水浴灭菌性能比较 128
5.2.2．灭菌工艺验证 132
5.2.2.1．灭菌工艺验证简要描述 132
5.2.2.2．BFS灌装品灭菌验证的注意点 132
5.2.2.3．灭菌工艺验证项目与案例 133
5.2.2.3.1．灭菌柜的OQ项目（混合蒸汽灭菌） 133
5.2.2.3.2．产品灭菌PQ项目 133
5.2.2.4．灭菌验证的案例 133
5.2.3．产品灭菌工艺流程 134
5.3．灯检 135
5.3.1．灯检方式 135
5.3.2．人工灯检的要点 135
5.3.3．关于不合格品 136
5.3.4．灯检工序的工艺验证 138
5.4．检漏 138
5.4.1．几种在线的检漏方式 138
5.4.2．BFS技术灌装品最常用的两种在线检测方式 140
5.4.3．检漏装备选型与应用的关注点 140
5.4.4．检漏机验证实施要点 141
5.4.4.1．真空检漏装备验证实施要点 141
5.4.4.2．高压发电检漏装备验证实施要点 141
5.5．产品包装工序 142
第六章 无菌制剂的生产运行维护管理 144
6.1．工艺制造的运行管理 144
6.1.1．现场的质量控制简介 144
6.1.1.1．影响产品质量的因素 144
6.1.1.2．企业内部标准设定 144
6.1.1.3．制定相应记录 144
6.1.1.4．制定相应标识 144
6.1.2．生产运行管理 145
6.1.2.1．计划的制定 145
6.1.2.2．无菌工艺线的可靠运行 146
6.1.2.2.1．运行不稳定的后果 146
6.1.2.2.2．保证生产稳定运行的条件 146
6.1.2.2.3．运行状态的监控 146
6.1.2.2.4．不同工艺环节的控制点归纳 146
6.1.2.3．造成BFS灌装工艺产品污染可能因素的汇总 150
6.1.2.4．车间环境控制 151
6.1.2.5．无菌制剂车间防止差错的措施 152
6.2．药企装备的运行维护管理 152
6.2.1．运行维护的分工探讨 152
6.2.1.1．分工依据探讨 152
6.2.1.2．岗位责任制 153
6.2.1.3．职责的表达方式 153
6.2.2．运行维护的内容与相应标准 153
6.2.2.1．运行维护的基本内容 153
6.2.2.2．维修标准确立 153
6.2.2.3．SOP 154
6.2.2.4．记录 154
6.2.2.5．相应的状态标示 154
6.2.3．提升维修效果的措施 154
6.2.3.1．措施的内容 154
6.2.3.2．实施的案例 155
6.2.4．相关工作的综合考虑与安排 160
6.3．生产效率的提升 161
6.3.1．设备运行稳定 161
6.3.2．生产运行稳定 161
6.3.3．不断改善 161
6.3.4．有效的培训 161
第七章 BFS技术应用之用户须知——BFS工艺线稳定、可靠、经济运行的概要 162
7.1．国内BFS灌装线的运行状态 162
7.2．影响稳定与高效运行的因素 162
7.2.1．观念问题 162
7.2.2．管理原因 162
7.2.3．BFS装备及其灌装线的选型 162
7.2.4．车间设计因素 163
7.2.5．影响验证效果的因素 163
7.2.6．生产的运行维修管理 164
7.3．专业服务的要求与作用（服务标准） 164
7.3.1．专业服务机构需满足的要求 164
7.3.2．选型服务的标准 164
7.3.3．车间（或厂房）设计咨询的标准 165
7.3.4．注册服务的标准 165
7.3.5．验证服务的标准 166
7.3.6．生产运行与维修管理服务的标准 166
附录部分 167
附录1 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》相关内容摘要 167
附录2 《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》，国食药监注[2008]7号，摘要内容 171
附录3 提高输液产品质量 防止蚂蚁发丝侵入 174
附录4 注射剂内包装容器检漏方法探讨 181
附录5 产品灭菌柜热穿透试验操作规程（参考样本） 190
附录6 BFS1车间生产设备年度预防性维修计划（样表） 192
附录7 PE1号塑料颗粒水灌装实验的相关数据统计 194
附录8 BFS1车间物料及中间产品流程与交接示意图 196
附录9 称量—配制工序的工作流程 198
附录10 称量—灭菌岗位的生产运行与出勤安排（图20） 200
附录11 BFS车间月度生产计划（样表） 202
附录12 BFS技术无菌工艺线质量控制点示意 204
附录13 术语 205
参考文献 206