第1章 绪论 1
1.1 药物化学的定义和范围 1
1.2 药物与药物化学发展的回顾 2
1.2.1 以天然活性物质为主的药物发现时期 2
1.2.2 以合成药物为主的药物发展时期 3
1.2.3 药物分子设计时期 4
1.3 药物化学与其他学科的关系 10
1.3.1 化学是构建和表征药物分子的主要手段 10
1.3.2 生物学在多层面上改变并丰富了药物化学的内容 10
1.4 本书的内容 12
参考文献 13
第2章 药物的化学结构与药代动力学 14
2.1 药物的宏观性质和微观结构 14
2.2 药物在体内的过程 15
2.2.1 药剂相 15
2.2.2 药代动力相 16
2.2.3 药效相 16
2.3 药代动力学及其参数 17
2.3.1 表观分布容积 17
2.3.2 清除率 18
2.3.3 半衰期 18
2.3.4 曲线下面积 19
2.3.5 生物利用度 20
2.3.6 隔室观念 20
2.4 药物的化学结构与吸收 22
2.4.1 生物膜 22
2.4.2 药物在消化道的吸收 26
2.4.3 药物的化学结构对吸收的影响 29
2.4.4 离体细胞模拟肠中吸收 37
2.5 药物的化学结构与分布 38
2.5.1 分子大小对分布的影响 39
2.5.2 亲脂性对分布的影响 39
2.5.3 氢键形成能力对分布的影响 41
2.5.4 电荷对分布的影响 42
2.5.5 药物的化学结构与组织成分或蛋白结合的关系 44
2.5.6 碱性药物对分布容积和持续时间的影响 45
2.6 药物的化学结构与生物转化 47
2.6.1 一般概念 47
2.6.2 药物代谢的两个阶段 47
2.6.3 氧化反应的重要酶系 48
2.6.4 氧化反应 51
2.6.5 还原反应 61
2.6.6 水解反应 63
2.6.7 轭合反应 64
2.6.8 影响药物代谢的因素 70
2.7 药物的化学结构与消除过程 73
2.7.1 药物经肾排除 73
2.7.2 药物经胆汁排除 75
参考文献 75
第3章 药物作用的靶标和活性测定 78
3.1 药效药物和化疗药物 78
3.2 受体的一般概念 78
3.3 受体靶标的分类 79
3.3.1 受体 79
3.3.2 酶 84
3.3.3 离子通道 85
3.3.4 转运蛋白 86
3.4 药物-受体相互作用的测定 87
3.4.1 基本方程的推导 87
3.4.2 激动剂的浓度-效应曲线 89
3.4.3 竞争性拮抗剂 89
3.4.4 部分激动剂和效能概念 91
3.5 受体结合试验 92
参考文献 94
第4章 药物作用的理化基础 95
4.1 药物作用的分类 95
4.1.1 Ferguson原理 95
4.1.2 结构非特异性药物 96
4.1.3 结构特异性药物 97
4.2 药物-受体相互作用的理论 97
4.2.1 占据学说 98
4.2.2 亲和力和内在活性学说 98
4.2.3 速率学说 99
4.2.4 诱导契合学说 100
4.2.5 大分子扰动学说 103
4.3 药物-受体相互作用能 104
4.3.1 分子识别与相互作用 104
4.3.2 药物-受体的结合类型 105
参考文献 126
第5章 药物的化学结构与生物活性的关系 128
5.1 定义和范围 128
5.2 药效团 129
5.2.1 药效团的一般概念 129
5.2.2 药效团的物化特征 129
5.2.3 药效团的生成 130
5.2.4 药效团和优势结构 131
5.2.5 药效团与分子设计 131
5.2.6 药效团举例 132
5.3 毒性基团 140
5.3.1 亲电性基团 140
5.3.2 经代谢诱导生成的毒性基团 141
5.4 基团的变化对活性的影响 144
5.4.1 碱性和酸性基团 144
5.4.2 酰基 146
5.4.3 烷基 147
5.4.4 卤素 148
5.4.5 羟基 148
5.4.6 巯基和二硫基 149
5.4.7 醚基和硫醚基 150
5.4.8 硝基 150
5.5 药效构象 151
5.5.1 乙酰胆碱的药效构象 152
5.5.2 三环类抗精神病药物的拓扑结构 153
5.5.3 氯丙嗪的药效构象 153
5.5.4 多巴胺与受体结合的优势构象 154
5.5.5 阿片类化合物 155
5.5.6 二氢吡啶钙拮抗剂的构象 158
5.5.7 芳香族维生素甲的构象 159
5.5.8 联苯类保肝药物的构象 162
参考文献 163
第6章 定量构效关系 165
6.1 概述 165
6.1.1 定量构效关系的定义 165
6.1.2 定量构效关系的历史发展和研究范围 165
6.2 线性自由能相关分析法 168
6.2.1 Hansch-藤田分析法的导出 168
6.2.2 Hansch-藤田分析法的操作步骤 170
6.2.3 首批化合物的选定 171
6.2.4 生物学参数的表示法 173
6.3 物化参数的表示法 175
6.3.1 电性参数 175
6.3.2 疏水参数 184
6.3.3 立体参数 193
6.3.4 指示变量 203
6.4 统计学处理 204
6.4.1 线性回归分析法 204
6.4.2 偏最小二乘法 205
6.5 举例 206
6.5.1 磺胺化合物的抗菌作用 206
6.5.2 亚硝脲的抗白血病作用 207
6.5.3 芳香三嗪化合物的抗癌作用 208
6.5.4 磷酸酯的抑制胆碱酯酶作用 209
6.5.5 氨基甲酸酯类在胃和肠中的吸收作用 210
6.5.6 化合物穿越血脑屏障的能力 211
6.5.7 苯酞类的抗惊作用 211
6.5.8 喹诺酮的抗菌作用 213
6.5.9 抗过敏药物吡喃烯胺的设计 214
6.5.10 三嗪化合物的抗白血病作用 216
6.5.11 比较定量构效关系 217
6.6 Free-Wilson模型 219
6.6.1 经典的Free-Wilson模型 219
6.6.2 Fujita-Ban改良模型 224
6.7 三维定量构效关系 226
6.7.1 三维定量构效关系的一般特征 227
6.7.2 三维定量构效关系方法 232
参考文献 237
第7章 酶抑制剂 242
7.1 基本知识 242
7.1.1 酶反应的特点 242
7.1.2 酶抑制剂的作用环节 243
7.1.3 酶催化作用的机理 247
7.1.4 抑制剂活性的表示方法 250
7.2 酶抑制剂 251
7.2.1 可逆性抑制剂 251
7.2.2 不可逆抑制剂 273
7.3 双（多）底物类似物抑制剂 294
7.3.1 原理 294
7.3.2 天冬氨酸氨甲酰转移酶 295
7.3.3 胸苷酸合成酶 295
7.3.4 法呢基蛋白转移酶 296
7.3.5 HIV蛋白酶 297
参考文献 298
第8章 肽模拟物 302
8.1 引言 302
8.1.1 活性肽类化合物 302
8.1.2 肽类化合物的结构特征 306
8.1.3 影响构象的因素 308
8.1.4 肽模拟物 311
8.2 构象限制 312
8.2.1 原理 312
8.2.2 构象限制的设计方法 314
8.2.3 整体分子构象的限制 326
8.3 肽模拟物举例 327
8.3.1 阿片类化合物 327
8.3.2 生长抑素的模拟物 328
8.3.3 人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂 329
8.3.4 RGD的拮抗剂 330
8.3.5 白三烯D4（LTD4）受体拮抗剂 332
8.3.6 促甲状腺释放激素的构象限制 333
8.3.7 细胞间黏附分子受体拮抗剂 334
参考文献 335
第9章 手性药物 339
9.1 引言 339
9.2 手性药物作用的立体选择性 340
9.2.1 Pfeiffer规则和三点结合学说 340
9.2.2 优劣对映体和亲和力分析 340
9.2.3 对映体与受体结合方式的差别 342
9.3 手性药物的药代动力学 342
9.3.1 手性药物的吸收 343
9.3.2 手性药物的分布 343
9.3.3 手性药物的代谢作用 345
9.3.4 手性药物的排泄 350
9.4 手性药物的药效学 350
9.4.1 对映体有相同的药理活性 351
9.4.2 对映体活性相似但强度不同 351
9.4.3 只有一个对映体有药理活性 352
9.4.4 对映体有不同或相反的药理活性 353
参考文献 354
第10章 化学治疗药物 357
10.1 化学治疗的分子基础 357
10.2 生化反应的重要靶标 358
10.2.1 干扰有机小分子生物合成的抑制剂 358
10.2.2 干扰叶酸、氨基酸和核苷酸生物合成的抑制剂 358
10.2.3 阻止生物大分子聚合反应的抑制剂 363
10.3 肿瘤的化学治疗 373
10.3.1 引言 373
10.3.2 细胞毒类抗肿瘤药物作用的一般原理 374
10.3.3 直接作用于DNA的抗肿瘤药物 375
10.3.4 干扰DNA合成的抗肿瘤药物 382
10.3.5 作用于有丝分裂环节的抗肿瘤药物 386
10.3.6 阻遏和调控信号转导的抗肿瘤药物 388
10.3.7 血管生成抑制剂 392
10.4 抗病毒药物 393
10.4.1 引言 393
10.4.2 抑制病毒复制的药物 394
10.4.3 影响病毒核酸复制的药物 395
10.4.4 影响核糖体作用的药物 400
10.4.5 蛋白酶抑制剂 401
参考文献 405
第11章 药物分子设计方法 411
11.1 引言 411
11.1.1 新药的创制 411
11.1.2 新创制药的四大支柱 411
11.2 先导化合物的发现 413
11.2.1 天然生物活性物质——次级代谢产物 413
11.2.2 广泛和随机筛选 421
11.2.3 基于配体或底物的分子设计 422
11.2.4 基于药物的副作用发现先导化合物 433
11.2.5 基于代谢作用发现先导化合物 439
11.2.6 幸运发现先导化合物 441
11.3 先导化合物的优化 444
11.3.1 先导化合物优化的一般方法 445
11.3.2 超热力学优化方法 467
11.4 药物作用的潜伏化——前药和生物前体药物 485
11.4.1 原理 485
11.4.2 前药 488
11.4.3 生物前体药物 508
11.5 软药 515
11.5.1 定义和原理 515
11.5.2 软性类似物 516
11.5.3 活化软性化合物 517
11.5.4 活性代谢物原理 518
11.5.5 内源性物质作为天然软药 518
11.6 用作药物转释系统的单克隆抗体 519
11.6.1 抗体作为载体 519
11.6.2 单克隆抗体 520
11.6.3 药物与单克隆抗体的偶联 521
11.7 抗体导向酶催化前药治疗法 524
11.7.1 设计原理 524
11.7.2 设计原则 525
11.7.3 举例 526
11.8 计算机辅助药物分子设计 530
11.8.1 一般概念 530
11.8.2 生物大分子靶标 530
11.8.3 结构信息 531
11.8.4 基于受体结构的药物分子设计 532
11.8.5 基于受体结构的组合化学库设计 541
参考文献 542
第12章 药物分子设计的策略 554
12.1 新药创制的过程和知识价值链 554
12.1.1 药物的属性 554
12.1.2 新药创制过程的价值链 554
12.1.3 苗头化合物的发现和向先导物的过渡 556
12.1.4 先导化合物的标准 557
12.1.5 先导化合物的优化 558
12.1.6 候选药物的确定与开发 559
12.2 药物分子：宏观性质与微观结构的统一 560
12.2.1 药物作用是由分子的宏观性质与微观结构所决定 560
12.2.2 药物的宏观性质体现在分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等因素 561
12.2.3 药物分子的微观结构是与靶标活性部位结合的特异性原子、基团或片段 564
12.2.4 药效团反映的是药物分子与受体结合的微观特征 566
12.2.5 先导物的优化是对分子的物化性质、药代和药效的综合修饰 567
12.3 骨架变换 567
12.3.1 药物分子是由骨架与药效团组合而成 567
12.3.2 骨架结构变换的三个层次 568
12.4 模拟创新药物 577
12.4.1 首创性药物和模拟创新药物 577
12.4.2 药物模拟创新的必要性 578
12.4.3 分子骨架和药效团概念是药物模拟创新的基础 579
12.5 双靶标药物 581
12.5.1 新药研究的两种模式 581
12.5.2 双靶标作用的优势 582
12.5.3 药物组合实现多靶标的作用 583
12.5.4 双靶标药物的分类 584
12.5.5 双靶标分子设计的方法 586
12.5.6 双靶标药物的物理化学性质 594
12.6 “老药新用” 595
12.6.1 药物的杂泛性 595
12.6.2 药物作为发现先导物的优势 596
12.6.3 举例 597
12.7 基于片段的药物设计 601
12.7.1 分子大小是衡量苗头和先导物质量的重要尺度 601
12.7.2 从低分子质量入手 602
12.7.3 配体效率 602
12.7.4 基于片段的药物设计 603
12.7.5 片段分子的特征和片段库 604
12.7.6 举例 605
12.7.7 结语 609
参考文献 609
中文索引 618
英文索引 630