第一部分 肝损伤的机制 1
第1章 药物性肝损伤：序言和概述 3
前言 3
临床概述 3
发病机制 6
诊断 9
药物研发 9
药物上市后的监管 10
结论 11
参考文献 11
第2章 细胞色素P450对毒素的活化与肝细胞毒性 14
前言 14
细胞色素P450酶 15
毒性知识背景 18
生物活化反应 20
药物研发中的筛选策略 25
人类特异性代谢物问题 27
结论 27
参考文献 27
第3章 酰基葡糖醛酸苷（AGN）的作用机制 31
前言 31
AGN化学反应主要类型概述 32
乙酰葡糖醛酸苷化的生化学方面 34
AGN的合成、分离及特征描述 35
AGN的稳定性 39
AGN与蛋白质的可逆结合 42
AGN和蛋白质的共价结合 42
AGN的立体化学特性 49
酸性药物共价键结合的可预测性 51
利用亲核捕获剂屏蔽体外反应性 52
活性AGN的潜在毒理学意义 54
致谢 55
参考文献 55
第4章 氧化应激、抗氧化防御与肝损伤 62
前言 62
肝内主要的活性氧、活性氮及其来源 63
氧化应激的病理生理后果 64
抗氧化剂 66
药物引起的肝内氧化应激 69
参考文献 70
第5章 线粒体损伤导致的肝毒性 75
前言 75
线粒体概述 75
线粒体通透性转变 78
线粒体与药物诱导的肝脂肪变性 82
结论 84
致谢 84
参考文献 84
第6章 细胞死亡机制及其与药物毒性的关系 90
前言 90
细胞死亡的分类 91
凋亡 92
自噬 95
坏死：一个程序性过程？ 96
DILI的细胞死亡 99
结论 104
参考文献 104
第7章 膜转运在肝毒性和药物性胆汁淤积发病机制中的作用 111
前言 111
胆汁形成 111
药物性胆汁淤积的临床特征 112
肝细胞药物吸收和细胞内药物浓度 112
BSEP抑制的机制 113
细胞内胆盐水平升高对转运体表达的影响 114
药物性胆汁淤积的易感因素 115
结论 116
参考文献 117
第8章 肝窦内皮细胞和肝损伤 121
前言 121
肝窦内皮细胞 121
毛细血管化、伪毛细血管化和药物代谢 122
肝窦内皮细胞和肝纤维化 123
骨髓肝窦内皮祖细胞和肝脏再生 123
肝窦内皮细胞损伤的表现 124
非均质灌注性损伤 124
紫癜性肝病 125
肝窦阻塞综合征 125
对乙酰氨基酚 127
吉妥珠单抗奥唑米星 127
奥沙利铂 128
结论 128
参考文献 128
第9章 巨噬细胞和库普弗细胞在药物性肝损伤中的作用 132
前言 132
DILI中固有免疫的激活 133
DILI时肝内巨噬细胞和其他细胞的相互作用 134
DILI中危险信号的产生及其信号通路 135
DILI时巨噬细胞活化涉及的其他DAMP/PAMP 136
补体和巨噬细胞的活化 136
DILI的诊断和治疗：巨噬细胞能否成为靶点 136
DILI的遗传易感性 137
结论 137
参考文献 137
第10章 炎症在药物性肝损伤中的作用 140
前言 140
炎症是固有性DILI的进展因子 142
炎症在特异质性DILI中的作用 147
外源性炎症是DILI的易感因子 148
结论 151
致谢 151
参考文献 151
第11章 适应性免疫系统在特异质性药物性肝损伤中的作用 156
前言 156
特异质性药物反应的临床特点 157
免疫介导特异质性IDILI的证据 158
其他假说 161
趋于统一的特异质性IDILI发病机制假说 162
结论 168
致谢 168
参考文献 168
第12章 组织修复和死亡蛋白在肝损伤中的作用 173
前言 173
两阶段中毒模型 174
组织修复的剂量应答性 174
混合肝毒物诱导的剂量应答性组织修复 176
组织修复是肝中毒最终结果的决定因素之一 176
较重的初始肝损伤与组织修复之间的关系 177
影响组织修复的因素 178
肝损伤的进展 181
肝损伤的消退 184
组织修复的意义 184
死亡蛋白在肝损伤扩展中的意义 185
结论 186
参考文献 186
第13章 药物性肝损伤发病机制中的遗传因素 190
前言 190
识别DILI遗传因素的方法与途径 190
预测DILI易感性的遗传因素 191
结论 196
参考文献 196
第二部分 诊断和处理 199
第14章 药物性肝病的临床表现及治疗 201
前言 201
易感因素：药物性肝损伤 202
疑似或可能DILI的临床认知 202
临床及实验室表现 203
DILI的临床表现 203
DILD的非特异性临床及实验室表现 203
严重DILI的指征：Hy's法则的重要性 204
药物性自身免疫性肝炎的重要特征 204
相关药物 205
DILD的管理和治疗 207
激发试验 208
参考文献 208
第15章 药物性肝病的组织病理学评估 211
前言 211
病理学在评估DILD中的作用 211
DILD的损伤模式 212
肝穿刺活检评估DILD 226
结论 228
致谢 228
参考文献 228
第16章 药物性肝病的危险因素 231
前言 231
宿主危险因素 232
环境危险因素 234
药物相关性危险因素 235
结论 236
致谢 236
参考文献 237
第17章 药物性肝损伤的生物标志物 240
前言 240
肝细胞型DILI生物标志物现状 241
更理想的DILI标志物探索之路 242
代谢组学 243
转录组学 244
蛋白质组学 244
新的生物标志物在临床试验中的应用举例：肝素 246
血清蛋白加合物 246
抗肝抗体 247
淋巴细胞转化试验 247
结论 247
参考文献 248
第18章 因果关系评估 251
前言 251
诊断所需临床条件 252
DILI诊断及文献发表的基本要素 257
因果关系评估 258
结论 262
参考文献 263
第三部分 特定药物的肝毒性 265
第19章 对乙酰氨基酚诱导性肝病的发生机制 267
前言 267
活性代谢产物的形成 267
活性代谢产物形成过程中的细胞色素酶P450 268
蛋白质共价结合 268
在两阶段中发生的毒性 271
钙代谢改变 271
氧化应激和毒性 271
线粒体通透性转变 274
抗氧化防御机制 275
细胞信号和线粒体通透性转变 277
肝脏炎症 278
基因组学、蛋白质组学和代谢组学 281
结论 281
致谢 282
参考文献 282
第20章 对乙酰氨基酚肝毒性的病理特征及临床表现 290
前言 290
对乙酰氨基酚药理学 290
对乙酰氨基酚的合理应用与管理 291
对乙酰氨基酚毒性的临床表现 291
对乙酰氨基酚毒性的定义 292
毒性生物标记物 292
患者的变异性与对乙酰氨基酚的毒性 293
致谢 295
参考文献 295
第21章 非甾体类抗炎药肝毒性及作用机制 298
非甾体类抗炎药肝毒性：药物性肝损伤的范例 298
NSAID肝毒性的毒代动力学：处置和代谢 300
NSAID肝毒性毒效学相关因素：细胞和分子机制 305
NSAID肝毒性的宿主易感因素 313
结论 313
参考文献 314
第22章 非甾体类抗炎药和白三烯受体拮抗剂 320
前言 321
NSAID所致肝损伤的发病率 321
风湿病对肝脏的影响 322
NSAID肝损伤的临床表现及生化改变 324
各类NSAID导致的肝损伤 326
抗风湿病药物导致的肝损伤 334
白三烯受体拮抗剂的肝毒性 335
治疗痛风药的肝毒性 336
NSAID和其他抗炎症药物所致肝损伤的监测 337
参考文献 339
第23章 麻醉剂相关肝毒性的发病机制、病理学和临床表现 347
前言 347
挥发性麻醉剂诱导肝毒性的临床特征 348
挥发性麻醉剂的代谢 349
麻醉剂诱导肝损伤患者的适应性免疫应答 351
动物模型 354
氯氟烃类制冷剂 356
挥发性麻醉剂诱导肝损伤的作用机制和存在个体易感性的依据 356
结论 358
参考文献 358
第24章 抗惊厥药物 363
前言 363
卡马西平 364
奥卡西平 367
苯妥英 367
苯巴比妥 368
丙戊酸 369
非尔氨酯 372
拉莫三嗪 373
对抗惊厥药物肝损伤的处理 374
参考文献 374
第25章 精神治疗药物和滥用药物的肝损伤 379
前言 380
精神治疗药物肝损伤的流行病学特点 380
精神治疗药物所致肝损伤的识别 381
精神治疗药物所致肝损伤的影响因素 382
抗抑郁药 382
抗精神病药物 386
抗焦虑药物 388
精神兴奋药物 389
情绪调节药物 389
草药 389
违禁和消遣药物 389
结论 390
参考文献 390
第26章 抗菌药物和抗真菌药物的肝毒性 396
前言 396
抗菌药物 397
抗真菌药物 402
结论 404
参考文献 405
第27章 抗结核药物的肝毒性 413
前言 413
肝毒性的发病率 415
肝毒性的发病机制 415
单药治疗的肝毒性 417
多药抗结核治疗的肝毒性 418
抗结核治疗肝毒性的高危因素 419
临床、生化和组织学特征 423
治疗，包括考虑肝移植 423
潜在结核及再治疗患者的治疗选择 424
潜在肝病患者的抗结核治疗 425
肝移植患者抗结核治疗的肝毒性 425
ATT治疗监测的推荐意见 426
结论 427
参考文献 427
第28章 抗病毒药物的肝毒性 432
前言 432
抗逆转录病毒药物 433
HAART相关的DILI发病率和危险因素：药物与宿主 433
HAART相关DILI的临床表现及其机制 435
肝炎的治疗 438
疱疹病毒科感染的治疗 438
流感病毒的药物治疗 439
参考文献 439
第29章 心血管和糖尿病药物的肝毒性 445
前言 446
心血管药物 446
糖尿病药物 452
结论 455
参考文献 455
第30章 肿瘤化疗 464
前言 465
抗癌药物的肝脏代谢 465
造血干细胞移植与肝损伤 470
抗肿瘤治疗的肝毒性 472
部分抗癌药物和毒性方式 474
结论 479
参考文献 479
第31章 免疫抑制药物的肝毒性 488
免疫抑制药物的分类 488
目前临床应用免疫抑制药物的肝毒性 489
结论 499
参考文献 499
第32章 甲氨蝶呤相关的肝中毒 509
前言 509
急性肝损伤 510
MTX相关的慢性肝病 510
MTX相关慢性肝病的发病机制 513
MTX相关慢性肝病的监测 514
结论 516
参考文献 516
第33章 激素和激素拮抗剂对肝脏的不良作用 520
前言 520
口服避孕药物 521
同化雄性类固醇类药物 523
雌激素受体拮抗剂 524
雄激素拮抗剂 526
皮质类固醇 527
抗甲状腺药物 528
结论 529
参考文献 529
第34章 毒蕈中毒——毒素诱发肝小叶中心坏死的临床模型 534
前言 534
鹅膏菌：蘑菇 534
毒素 535
鹅膏菌中毒：临床表现 536
肝损伤 537
预后 537
处理 538
结论 540
致谢 540
参考文献 540
第35章 草药和膳食补充剂的肝毒性 542
前言 543
HDS使用和费用支出状况 543
药用本草与植物的起源及产品 544
膳食补充剂的管理 545
草药产品在肝病治疗中的运用 546
HDS引起的肝损伤 548
HDS与肝毒性的因果关系评估 548
HDS与肝毒性因果关系评估中的局限性 549
与肝损伤相关的草药产品 549
与肝损伤有关的膳食补充剂 554
天然毒素 555
结论 557
参考文献 557
第36章 职业性和环境性肝中毒 565
前言 565
肝损伤的类型 566
暴露的类型 567
肝损伤的易感性 567
职业性肝毒性的测试 568
肝损伤的机制 568
肝毒性化学物质 569
卤代芳香族烃 570
卤代脂肪族烃 571
氯代乙烯 572
N－取代的氨基化合物 572
有机氯农药、杀虫剂和除草剂 573
其他杂项肝毒性物 574
水力压裂的问题 574
结论 575
参考文献 575
第37章 药物引起的慢性肝病 580
前言 580
药物激发的自身免疫性肝炎 580
药物相关的胆管消失综合征 581
药物相关的肝硬化 582
DILI之后慢性肝功能试验异常的发生率 583
DILI对肝脏可能的长期后果 583
结论 584
参考文献 584
第四部分 未来方向 587
第38章 药物监管 589
前言 589
评估药物性肝损伤风险的法规和科学挑战 591
临床试验中DILI风险因素的评估 592
上市后DILI风险的鉴别和特点：生命周期法 595
上市后DILI病例的评估 595
上市后的DILI监管工具 598
DILI的风险管理 600
DILI和FDA在药物和生物制剂的安全使用中的作用 603
DILI未来的方向：科学和监管的衔接 604
参考文献 604
第39章 药物性肝损伤网络 608
前言 608
DILI的前瞻性研究 609
前瞻性DILI病例登记 609
DILI药物流行病学回顾性研究 613
致谢 614
参考文献 614
第40章 LiverTox：一个关于药物性肝损伤的网站 616
前言 616
介绍部分 617
药物记录 621
互动板块 621
结论 622
致谢 622
参考文献 622