绪论 1
0．1 自然界的手性属性 1
0．2 手性药物 1
0．3 手性药理学 4
0．4 获取单一异构的手性药物的方法 4
0．4．1 通过拆分方法获取单一异构的手性药物 4
0．4．2 通过不对称合成方法获取手性药物的方法 5
第1章 手性黄皮酰胺的化学与生物学 6
1．1 黄皮酰胺的化学研究 7
1．1．1 消旋黄皮酰胺的合成 7
1．1．2 手性黄皮酰胺及其相关化合物的合成研究 8
1．1．3 黄皮酰胺的光活立体异构体的合成 16
1．1．4 光活黄皮酰胺的代谢物CM1的合成 16
1．1．5 黄皮酰胺的光学拆分分析及其质量研究 17
1．1．6 黄皮酰胺的代谢转化研究 23
1．2 手性黄皮酰胺的生物学研究 27
1．2．1 手性黄皮酰胺药理学研究 27
1．2．2 手性黄皮酰胺的药代动力学和酶促动力学研究 50
参考文献 64
第2章 光活丁基苯酞治疗缺血性脑卒中的作用机制研究 68
2．1 引言 68
2．2 光活丁基苯酞的研究背景 68
2．2．1 概况 68
2．2．2 研究背景 69
2．2．3 光活丁基苯酞的化学制备研究 69
2．2．4 光活丁基苯酞药理作用研究 71
参考文献 93
第3章 羟甲芬太尼及其衍生物镇痛作用的立体构-效关系研究 95
3．1 阿片镇痛药及其受体研究历程 95
3．2 评价阿片镇痛药的实验方法 102
3．2．1 镇痛试验 102
3．2．2 体外生物活性试验 103
3．2．3 成瘾性试验 104
3．3 羟甲芬太尼及其衍生物镇痛作用的立体构-效关系研究 105
3．3．1 羟甲芬太尼四对对映异构体 107
3．3．2 对氟羟甲芬太尼四对及对氟-2′-氧-3-甲基芬太尼一对对映异构体 111
3．3．3 对氯羟甲芬太尼四对对映异构体 113
3．3．4 对硝基羟甲芬太尼、对胺基羟甲芬太尼各四对对映异构体 113
3．4 异硫氰基羟甲芬太尼立体构-效关系研究 114
3．5 计算机辅助阿片受体-配基相互作用研究 118
3．5．1 研究策略 119
3．5．2 有关μ-阿片受体(μOR)的研究结果 120
3．5．3 有关δ阿片受体(δOR)的研究结果 127
参考文献 131
第4章 手性药物的合成——外消旋药物的拆分、无效对映体的转化及生物转化合成 133
4．1 手性药物的合成 133
4．1．1 外消旋体的拆分与无效对映体的转化 133
4．1．2 外消旋体药物的拆分与拆分过程中的手性识别现象 137
4．2 包结拆分和手性药物的制备 145
4．2．1 烷基吡啶亚砜的包结拆分和手性识别研究 145
4．2．2 苯并咪唑类抗消化性溃疡手性药物的包结拆分研究 147
4．3 手性药物的生物催化合成的研究 147
4．3．1 反-Prelog氧化还原酶的发现及手性药物的合成 148
4．3．2 微水相羟腈化酶反应体系的发现及光学活性化合物的合成 152
4．3．3 生物催化法合成甲砜霉素结构的研究 153
参考文献 154
第5章 新型手性配体和不对称催化反应 155
5．1 绪言 155
5．2 新型手性配体的设计和合成 157
5．2．1 手性螺环氧膦配体SpirOP的设计和合成 158
5．2．2 手性螺环亚磷酸酯配体的设计和合成 163
5．2．3 新型氮、氧双齿配体和多齿配体的设计和合成 165
5．2．4 手性氮膦-氧膦双齿配体DPAMPP的设计和合成 167
5．3 不对称催化反应 168
5．3．1 概述 168
5．3．2 碳-碳双键的不对称催化加氢反应 169
5．3．3 碳-氧双键的不对称催化反应 184
5．3．4 碳-氮双键的不对称催化反应 187
5．4 评估催化体系和结束语 191
参考文献 191
第6章 由糖合成手性纯天然化合物和其类似物 195
6．1 由糖合成手性纯脂链等天然产物 195
6．2 由糖合成手性纯天然产物中的合成设计及方法学 196
6．2．1 利用邻二醇的赤式构型和苏式构型的对称性设计手性化合物的合成 196
6．2．2 利用单个手性原料合成系列天然产物 196
6．2．3 HIO4/乙醚体系一锅法选择性水解氧化断裂端基缩丙酮 198
6．2．4 不对称合成高炔丙醇 198
6．2．5 利用砷ylide一锅中两次加成制备双烯的方法 198
6．3 番荔枝内酯类和鞘氨醇类手性化合物的研究进展 198
6．3．1 番荔枝内酯类化合物 198
6．3．2 鞘氨醇类 207
6．4 唾液酸一类高碳糖的合成 208
6．4．1 Hetero-Diels-Alder反应和2-脱氧-DAH与2-脱氧-DRH的合成 208
6．4．2 KDO和KDN的合成 209
6．4．3 唾液酸和Zanamivir的合成研究 210
6．4．4 末端炔的酮酸酯化反应和3-脱氧-2-Ulosonic acid的合成 211
6．5 小结 212
参考文献 212
第7章 用于手性药物合成的不对称方法学研究 216
7．1 以发散性合成方式来获得手性药物及中间体 216
7．1．1 经由对氨基环氧动力学拆分来发散性合成一系列β-阻断剂 216
7．1．2 发散性合成光学活性的α、β-二氨基酸的关键中间体 221
7．1．3 发散性合成光学活性的α、β-二氨基膦酸的关键中间体 225
7．1．4 氮杂环丙烷开环反应的研究 228
7．2 不对称钯催化烯丙基取代反应 231
7．2．1 平面手性配体合成及在钯催化烯丙基取代反应中的应用 232
7．2．2 钯催化烯丙基烷基化构筑手性季碳中心 235
7．2．3 钯催化区域及对映选择性的烯丙基烷基化反应 238
7．2．4 钯催化区域及对映选择性的烯丙基胺化反应 243
参考文献 246
第8章 手性化合物的生物不对称合成 249
8．1 引言 249
8．2 羟腈酶及其催化的不对称合成反应和应用 253
8．2．1 羟腈酶的研究 253
8．2．2 HNL的基因家族及其生理意义 256
8．2．3 HNL的基因克隆 257
8．2．4 重组羟腈酶的纯化 263
8．2．5 ClonHNL的理化性质 263
8．2．6 光活性羟腈化合物的合成及其在有机合成中的应用 269
8．2．7 对映体纯羟腈化合物在有机合成中的应用 272
8．3 环氧化酶及手性环氧化物的合成 274
8．3．1 环氧化物的生物不对称合成途径 274
8．3．2 产酶菌种的筛选 275
8．3．3 酶的发酵条件研究 275
8．3．4 转化时间对产物合成的影响 276
8．4 环氧化物水解酶的研究 276
8．4．1 产环氧化物水解酶的微生物筛选 278
8．4．2 产酶发酵条件研究 278
8．4．3 利用细胞的转化反应 281
8．4．4 产物的ee值的测定 282
8．5 β-苯基缩水甘油酸甲酯的酶法拆分 282
8．5．1 产酶发酵条件研究 282
8．5．2 利用细菌ZL-4和细菌ZL-26产生的酯酶Ⅰ和酯酶Ⅱ拆分β-苯基缩水甘油酸甲酯 283
8．6 邻羟基胺醇脱氢酶的研究 287
8．6．1 产生不同底物和立体选择性的邻羟基胺醇脱氢酶菌种的筛选 288
8．6．2 蛛菌P-163的产酶条件研究 289
8．6．3 苯乙胺醇脱氢酶的部分纯化 290
8．6．4 苯乙醇胺醇脱氢酶酶学性质的初步研究 290
8．6．5 蛛菌P-163号菌还原转化的时间进程 293
参考文献 295
索引 301