第1章 引言 1
1.1 生物体的基本组成 1
1.2 生物体的基本功能单位——细胞 1
1.3 生物活性物质 1
1.3.1 蛋白质 1
1.3.2 糖类 2
1.3.3 核酸 3
1.3.4 脂类 3
1.3.5 辅酶 4
1.3.6 其他 4
1.4 分子仿生 4
参考文献 7
第2章 分子识别的理论基础 8
2.1 生物识别的本质 8
2.2 分子势能 9
2.2.1 量子力学 9
2.2.2 Born-Oppenheimer 近似 9
2.3 分子识别的要素 12
2.3.1 分子之间相互作用 12
2.3.2 静电相互作用 13
2.3.3 氢键 13
2.3.4 溶剂或疏水相互作用 14
2.3.5 伦敦(London)类型的相互作用 17
2.3.6 原子核在超短距离时的排斥作用 18
2.4 识别的专一性 18
2.5 识别与结合 20
参考文献 21
第3章 分子仿生学的研究方法 22
3.1 生物大分子的结构与功能 22
3.1.1 核酸 22
3.1.2 蛋白质 23
3.2 分子模拟的能量方法 27
3.2.1 势能函数 27
3.2.2 能量最小化 28
3.2.3 分子力学方法 30
3.3 分子模拟的完整画面 33
3.4 配体分子与受体分子的对接 37
3.5 同源模建原理及方法 41
3.6 蛋白质设计 43
3.7 先导配体分子设计 44
3.7.1 基于结构的配体设计 44
3.7.2 确定靶点结构 45
3.7.3 配基结构和位置的确定 46
3.7.4 配基设计 47
3.8 高通量数据库筛选 49
3.9 未知受体结构时的合理配体分子设计 49
3.10 高通量化合物库筛选 51
3.10.1 高通量化合物库筛选平台 51
3.10.2 生化检测 52
3.11 组合化学 54
3.11.1 组合化学产生的历史背景及条件 54
3.11.2 组合化学的定义 54
3.11.3 组合化学的基本研究方法与理论 55
3.11.4 组合合成 55
3.12 虚拟组合化学库 57
3.12.1 Legion 软件 57
3.12.2 CombiLibMaker 58
3.13 分子模拟与设计软件包 59
3.13.1 INSIGHTⅡ 59
3.13.2 SYBYL 61
3.14 分子相互作用的研究方法 63
3.14.1 分析型超高速离心 63
3.14.2 光散射 64
3.14.3 荧光光谱分析 64
3.14.4 表面等离子共振 65
3.14.5 测热法 65
3.14.6 蛋白质-蛋白质相互作用的能量学 66
参考文献 66
第4章 新药先导化合物的发现研究 68
4.1 药物发现的历史 68
4.2 疾病靶点的研究 71
4.2.1 疾病靶点的识别(Target Identification) 72
4.2.2 靶位点认定与验证 74
4.2.3 靶点识别工具——功能基因组学 75
4.2.4 靶点识别工具——蛋白质组学 77
4.2.5 靶点识别工具——化学基因组学 78
4.2.6 靶点识别工具——生物信息学 80
4.3 先导化合物的发现和选择 81
4.3.1 靶蛋白的结构 82
4.3.2 潜在结合部位的确认 84
4.3.3 结合部位性质研究 85
4.3.4 虚拟高通量筛选 87
4.3.5 基于结构的配基设计 87
4.3.6 先导化合物优化 93
4.4 新药发现实例 94
4.4.1 抗病毒药物设计 94
4.4.2 抗寄生虫药物 97
4.4.3 抗肿瘤药物的研究 102
4.4.4 糖尿病药物研究 105
4.4.5 其他 107
参考文献 108
第5章 生物相容性材料 110
5.1 材料-生物相互作用 110
5.1.1 机体的相关系统 110
5.1.2 材料-生物体相互作用 114
5.1.3 材料与生物体相互作用的研究方法 116
5.2 生物相容性 119
5.2.1 生物相容性定义 119
5.2.2 血液相容性 120
5.2.3 组织相容性 121
5.3 生物医学植入器件 122
5.4 生物材料 122
5.5 环境应答聚合材料 124
5.6 组织工程材料 124
5.7 材料表面性质 127
5.8 材料的主体性质 141
5.9 几种典型的植入场合 143
5.9.1 损坏血管的补丁焊接 143
5.9.2 胰岛输送聚合物 143
5.9.3 免疫保护膜 144
5.9.4 骨重建 144
5.10 未来发展 145
5.10.1 医用生物材料更完善的基本性质 145
5.10.2 聚合物的合理选择 148
5.10.3 显微制造可以从多个层次对组织工程发展作出贡献 148
5.10.4 生物材料-宿主相互作用 149
参考文献 149
第6章 生物技术 151
6.1 生物技术产业中的产品分离挑战 151
6.2 亲和分离技术的基础 153
6.2.1 亲和分离技术 153
6.2.2 分子识别 155
6.2.3 受体生物大分子和配体分子的构象能 155
6.2.4 受体与配体结合的锁钥假设 156
6.2.5 亲和分离的基础 156
6.2.6 配体 158
6.2.7 配体的浓度 170
6.3 亲和介质的合成化学 171
6.3.1 溴化氰活化法 172
6.3.2 环氧氯丙烷活化法 172
6.3.3 戊二醛交联法 174
6.3.4 过碘酸盐氧化法 174
6.4 人工蛋白 A 的研制 175
6.4.1 蛋白 A-抗体结合位点的分析 175
6.4.2 人工仿生分子的设计 176
6.4.3 人工仿生分子 ApA 的合成 176
6.4.4 ELISA 法测定 ApA 与蛋白 A 的竞争能力 177
6.4.5 抗体纯化 178
6.4.6 亲和层析介质的稳定性 178
6.5 人血清白蛋白的仿生亲和分离技术 180
6.5.1 白蛋白的仿生亲和配基研制 180
6.5.2 人白蛋白与化合物3-氨甲基吡啶相互作用的研究 183
6.5.3 白蛋白的亲和纯化 186
参考文献 187
第7章 展望 188
附录1 分子模拟软件 190
附录2 结构与模拟信息资源 193
附录3 显示与图像资源 194
附录4 药耙发现、验证工具 195
附录5 DCK 参数文件“grid.in” 198
附录6 DOCK 参数文件“dock.in” 199
附录7 MCSS 方法的步骤 202
附录8 分子对接软件 204