第1章 概述 1
1.1 生命科学的发展开辟医药研究新领域 2
1.1.1 人类基因组计划的完成使生命科学发展到新阶段 2
1.1.2 蛋白质组学的研究将为新药的研究创造新的机会 3
1.1.3 分子生物学和细胞生物学的进步开辟了新的药物研究途径 3
1.2 新技术为新药的开发研究提供有效的手段和方法 4
1.2.1 计算机技术 4
1.2.2 生物芯片技术 4
1.2.3 组合化学合成与组合生物合成技术 5
1.3 高通量药物筛选技术 5
参考文献 7
第2章 药物发现的基本规律与高通量药物筛选的形成 9
2.1 药物研究的基本过程 9
2.1.1 药物的发现 10
2.1.2 药物临床前研究 11
2.1.3 药物的临床研究 13
2.2 创新药物的类型和特点 13
2.2.1 改变药物应用形式的创新药物 14
2.2.2 部分创新药物 14
2.2.3 完全创新药物 15
2.3 创新药物研发途径和技术 17
2.3.1 创新产品的研究与开发 17
2.3.2 部分创新药物研究规律 18
2.3.3 创新药物的发现 18
2.4 药物发现的基本方式 19
2.4.1 药物的偶然发现 19
2.4.2 药物筛选——通过主动寻找发现新药 19
2.5.1 原始时期药物筛选的实践 21
2.5.2 现代药物筛选技术和方法 21
2.5 药物筛选技术的发展历程 21
2.5.3 高通量筛选和超高通量药物筛选技术 22
2.6 高通量药物筛选的特点 22
2.7 高通量药物筛选在创新药物研究中的应用 24
参考文献 25
第3章 高通量药物筛选与新药发现的模式 27
3.1 高通量药物筛选技术的形成过程 27
3.1.1 生命科学研究的微量化为高通量药物筛选创造了条件 27
3.1.2 自动化技术是实现高通量药物筛选的重要技术手段 28
3.1.3 新型检测仪器的研制成功使高通量药物筛选成为现实 29
3.1.4 计算机技术在高通量药物筛选中发挥着极为重要的作用 29
3.2 高通量药物筛选的基本原理 30
3.2.1 样品与靶点的相互作用 30
3.2.3 对细胞的作用 31
3.2.2 对酶活性的影响 31
3.3 高通量药物筛选的理论基础——反向药理学 32
3.4 应用高通量药物筛选技术发现药物的基本过程 35
3.4.1 初筛和复筛 35
3.4.2 深入筛选 35
3.4.3 确证筛选 36
3.5 药物发现的策略 37
3.5.1 药物发现的策略分析 37
3.5.2 药物发现基本规律 40
3.5.3 新技术在药物发现中的作用 41
3.6 高通量药物筛选技术的应用和药物开发策略转变 41
3.6.1 药物发现策略的改变——随机筛选 41
3.6.2 定向筛选 42
3.6.3 分子设计途径 42
参考文献 43
4.1.1 原始时期药物筛选的实践 45
4.1 药物筛选技术的发展历程 45
第4章 高通量药物筛选技术概况 45
4.1.2 现代药物筛选技术和方法 46
4.1.3 高通量筛选和超高通量药物筛选技术 47
4.2 高通量药物筛选技术概览 47
4.2.1 药物作用靶点的研究 48
4.2.2 分子和细胞水平药物筛选模型 50
4.2.3 样品库的建立和样品制备技术 51
4.2.4 自动化操作技术 53
4.2.5 实验结果的检测 54
4.2.6 筛选数据的获得 54
4.2.7 数据处理 55
4.2.8 结果分析和先导化合物或候选药物的确定 55
4.3 超高通量药物筛选 56
4.4 先导化合物的结构修饰和优化 57
4.5.2 计算机技术 58
4.5 高通量药物筛选相关技术 58
4.5.1 生物信息学 58
4.5.3 计算机辅助筛选和分子设计 59
4.5.4 组合化学 59
4.5.5 组合生物合成和组合催化合成 62
参考文献 62
第5章 高通量药物筛选模型和常用技术方法 66
5.1 高通量药物筛选模型的一般要求和特点 66
5.2 分子水平药物筛选模型 67
5.3 细胞水平筛选模型 70
5.4 其他类型筛选模型 70
5.5 高通量药物筛选常用检测方法及特点 71
5.5.1 比色检测法 71
5.5.2 荧光检测法 72
5.5.3 放射性活性分析技术 76
5.5.4 发光计数法 79
5.5.5 形态学方法 79
5.5.6 核磁共振检测法 80
5.5.7 其他方法 81
5.5.8 筛选模型建立与检测方法选择 81
5.6 筛选模型的评价 83
5.7 药物筛选模型研究进展 85
5.7.1 整体动物模型与传统筛选程序 85
5.7.2 组织、器官水平的筛选模型和体外药物筛选方法 86
5.7.3 细胞、分子水平药物筛选模型 87
参考文献 87
第6章 高通量药物筛选常用仪器设备 92
6.1 样品处理自动化设备 92
6.2.1 高通量药物筛选自动化操作设备的组成 94
6.2 药物筛选自动化操作设备 94
6.2.2 计算机控制与程序编写 96
6.3 高通量药物筛选检测仪器 99
6.3.1 高通量药物筛选检测仪器的特点 101
6.3.2 常用高通量药物筛选光学检测分析仪器 103
6.3.3 检测仪器与分析方法 107
6.4 相关配套设备 109
参考文献 110
第7章 样品库及样品信息数据库管理 111
7.1 样品和样品库 111
7.1.1 样品 111
7.1.2 样品库 112
7.2 样品信息数据库 113
7.2.1 化合物样品信息数据库 113
7.2.2 天然提取物数据库 114
7.3.1 应用软件 115
7.3.2 数据库的建立过程 115
7.3 样品数据库的建立 115
7.4 样品数据库的管理 118
7.4.1 数据的输入 118
7.4.2 化合物结构式的输入 118
7.5 样品数据库的应用 120
7.5.1 数据库的信息查询 120
7.5.2 化合物样品数据库的应用 121
7.5.3 数据库的信息更新 123
7.5.4 化合物结构分析 125
7.6 样品及样品库的管理 125
7.6.1 样品管理和应用技术规范 125
7.6.2 样品库管理条例 126
7.6.3 样品应用技术规范 127
7.7 样品自动化处理 128
7.6.4 样品半自动处理技术 128
7.7.1 样品自动称量设备 129
7.7.2 溶液处理设备 129
7.7.3 样品选取设备 131
第8章 高通量药物筛选数据处理和分析方法 133
8.1 高通量药物筛选数据的获得和数据类型 134
8.1.1 放射活性测定数据 134
8.1.2 比色法测定的数据 135
8.1.3 荧光强度测定数据 135
8.1.4 特殊荧光测定数据 136
8.1.5 生物发光、化学发光法测定数据 136
8.1.6 其他数据 136
8.2 高通量药物筛选数据的一般处理 137
8.2.1 原始数据的评价和整理 137
8.2.2 中间数据的处理 138
8.3.1 筛选模型参数计算 139
8.3 高通量药物筛选数据的专业处理 139
8.2.3 共用参数计算 139
8.2.4 特殊数据处理 139
8.3.2 样品活性计算 140
8.3.3 样品活性数据整理 140
8.4 样品活性的评价 140
8.4.1 阳性率法 140
8.4.2 活性指标法 141
8.4.3 阳性药标准 141
8.5 筛选结果综合分析方法 142
8.5.1 样品来源信息综合分析 142
8.5.2 样品结构信息综合法 143
8.5.3 活性信息资料综合分析 143
8.5.4 多信息综合法 144
8.6 高通量药物筛选数据处理专业计算机软件 145
第9章 计算机辅助药物筛选 147
9.1 计算机辅助药物分子设计的现状和展望 148
9.1.1 计算机辅助药物分子设计的理论和实践 149
9.1.2 生物信息学和化学信息学在新药研制中的应用潜力 152
9.1.3 计算机虚拟筛选和高通量筛选的关系 153
9.2 计算机虚拟筛选的具体研究内容 155
9.2.1 分子相似性和多样性在药物筛选中的应用 155
9.2.2 药物类似性(drug-like)分析 159
9.2.3 小分子三维结构数据库的生成 162
9.2.4 小分子结构数据库的三维药效基团搜索 163
9.2.5 基于受体结构出发的三维数据库搜索 166
9.3 DOCK程序的应用和发展 170
9.3.1 DOCK程序组的基本模块 171
9.3.2 DOCK使用的基本算法 171
9.3.3 DOCK4.0使用的基于分子锚点片段的分子对接方法 173
9.3.5 DOCK程序的发展 174
9.3.4 DOCK包含的不同打分方法 174
9.3.6 DOCK程序的应用 175
9.4 计算机辅助筛选基本方法 175
9.4.1 简单的虚拟筛选方法 176
9.4.2 已知药物的结构特征 177
9.4.3 分子的水溶性预测 178
9.4.4 识别药物与非药物的计算方法 180
9.4.5 口服生物利用度的预测 181
9.4.6 中枢神经系统药物活性的预测 183
参考文献 184
第10章 高通量药物筛选举例 190
10.1 筛选用材料和选用的方法 190
10.1.1 试剂 190
10.1.2 方法 190
10.2 模型评价 191
10.3 实验载体选择 192
10.4 筛选方案及操作程序 193
10.5 筛选结果分析 193
10.6 工作设想和方案 194
10.7 讨论 194
参考文献 195
第11章 生物信息学与新药研究 197
11.1 生物信息学的形成 197
11.2 生物信息学的研究内容和方法 198
11.2.1 生物信息学研究内容 198
11.2.2 生物信息学研究的方法 199
11.3 生物信息学与新药研究的关系 201
11.4 生物信息学与药物的发现 202
11.4.1 药物靶点的发现和药物筛选 202
11.4.3 基因功能的认识和基因药物 204
11.4.2 生物信息学在抗生素研究和发现中的应用 204
11.4.4 组合化学研究与生物信息学 205
11.5 生物信息学与药物的临床前研究 205
11.5.1 预测药物的体内过程 205
11.5.2 预测药物毒性和不良反应 206
11.6 生物信息学与药物的临床应用 206
11.6.1 个体化治疗 207
11.6.2 药物信息学的应用 207
11.7 生物信息学与药物经济学 208
参考文献 209
第12章 高通量药物筛选技术在中药现代化研究中的应用 213
12.1 药物筛选新技术与中药现代化研究 215
12.1.1 中药现代化研究的基本认识 215
12.1.2 高通量药物筛选技术在中药现代化研究中的应用 216
12.2 中药活性成分研究 219
12.2.1 样品的制备和样品库的建立 222
12.2.2 筛选模型的选择和建立 223
12.2.3 结果分析和活性化合物的获得 224
12.3 中药复方药理研究 224
12.3.1 中药复方现代理论研究的历程 225
12.3.2 对中药复方的评价 228
12.3.3 中药复方的研究方法 231
12.3.4 中药复方研究方法中存在的问题 232
12.3.5 高通量筛选与中药复方研究 233
12.4 高通量药物筛选技术研究中药复方的方案举例 235
12.4.1 药理学研究 237
12.4.2 结果分析 237
参考文献 238
附录1 有关药物发现和药物筛选的主要国际期刊杂志 239
附录2 高通量药物筛选自动化操作设备及检测设备部分生产厂家及网址 243
附录3 与药物发现技术相关的部分公司机构及网址 244
附录4 提供药物筛选用化合物及相关信息管理的部分公司及网址 245