第一部分 介绍 3
介绍 3
第1章 生物工艺设计，计算机辅助 5
1.1引言 5
1.2使用计算机辅助的益处 6
1.3市售工具 7
1.4单克隆抗体例子 7
1.5多产品车间设计和运行 17
1.6摘要和结论 19
第二部分 细胞的下游回收和蛋白质捕获 23
第2章 细胞分离，离心 23
2.1引言 23
2.2离心分离 23
2.3离心机的类型 23
2.4流体与粒子动力学 28
2.5离心分离机的理论尺寸 30
2.6离心机类型和尺寸选择 31
2.7一些应用描述 34
2.8安装和运转 36
2.9离心与微滤相比 37
第3章 细胞破碎，微观机械特性 40
3.1引言 40
3.2微生物：组成与形态 40
3.3微生物的微观力学性能 41
3.4细胞破碎 44
3.5不同细胞破碎设备的比较 49
3.6微观机械学结果与细胞破碎结果的相关性 49
第4章 细胞分离，酵母絮凝作用 52
4.1引言 52
4.2微生物聚集和絮凝：范围和定义 52
4.3酵母絮凝的遗传学 53
4.4酵母絮凝的分子机制 53
4.5诱导型和组成型絮凝菌株的对比 55
4.6影响酵母絮凝的环境因素 56
4.7酵母絮凝和生物技术过程 57
4.8总结 61
第5章 细胞壁破碎和裂解 65
5.1引言 65
5.2细胞壁 65
5.3破碎率的判定 66
5.4细胞壁破碎方法 67
5.5细胞破碎对下游操作中的效果 71
5.6通过蛋白质捕获中裂解的集成来进行过程强化 72
第6章 膨胀床色谱法，生物质沉积的表面能量学 75
6.1引言 75
6.2 EBA技术上的挑战 76
6.3在EBA过程中生物质沉积的表面热力学 78
6.4表面能量学与蛋白质吸附 81
6.5总结 81
第7章 助滤剂 85
7.1引言 85
7.2工艺简述 85
7.3动态过滤过程中的多孔介质 86
7.4硅藻土过滤的基本原理 86
7.5级别的选择与优化 88
7.6级别选择的系统性方法开发方案 89
7.7总结 90
第8章 蛋白质吸附，扩张床 91
8.1引言 91
8.2理论 92
8.3工作原理 93
8.4设备 95
8.5应用 97
第三部分 下游净化工艺开发 101
第9章 生物制药中纯化过程按比例缩小模型的建立 101
9.1引言 101
9.2总体考虑 101
9.3离心分离 101
9.4均一化作用 103
9.5重折叠 103
9.6沉淀 104
9.7色谱法 105
9.8微滤和超滤/渗滤 106
9.9通过色谱法和过滤进行病毒清除 108
9.10病毒灭活 109
9.11膜吸附器 110
9.12总结 110
第10章 模拟移动床的吸附作用 114
10.1引言 114
10.2层析分离的原理 116
10.3操作条件的设计 119
10.4应用 124
10.5 SMB技术的改进 130
10.6结束语 132
第11章 蛋白质在合成材料上的吸附 136
11.1交界面 136
11.2交界面处的蛋白质 136
第12章 蛋白质纯化的亲和融合 145
12.1引言 145
12.2蛋白质快速捕获系统 146
12.3表达蛋白的稳定化 147
12.4生产蛋白质的检测 148
12.5亲和标签的去除 148
12.6作为抗原使用的融合蛋白 149
12.7疫苗研究的免疫原亚基 149
12.8总结 150
第13章 生物分离，磁珠吸附 152
13.1引言 152
13.2精选的规模化的合成过程 157
13.3磁性吸附剂用于实验室分离 159
13.4磁性分离技术 162
13.5总结 164
第14章 生物工艺开发中的高通量技术 167
14.1引言 167
14.2应用于上游细胞培养工艺开发的高通量技术 168
14.3高通量技术在下游纯化工艺开发中的应用 172
14.4高通量形式需要的分析检测 180
14.5高通量技术试验设计 181
14.6结论 192
第15章 大规模蛋白纯化与自切割融合标签 195
15.1引言 195
15.2传统亲和标签技术 195
15.3蛋白质自切割 196
15.4传统的自切割标签 197
15.5自切割融合标签 198
15.6自切割融合标签的技术优势、经济性和前景 202
第16章 脂多糖，脂多糖去除，去除热源法 205
16.1引言 205
16.2内毒素：化学与物理性质 205
16.3内毒素作用机制 206
16.4内毒素去除技术的应用 206
16.5生物技术制造工艺中的内毒素去除 208
第17章 生物技术中的多孔介质 210
17.1引言 210
17.2一般定义 210
17.3多孔介质的特征 211
17.4多孔系统的传递现象 213
17.5生物过程中的多孔介质 214
17.6结论 218
第18章 蛋白质聚集与沉淀，检测与控制 222
18.1引言 222
18.2联合方法模拟聚集和沉淀，并确定复合物的结构 222
18.3测量溶解度和蛋白质联系的光谱法 222
18.4理解蛋白质-溶剂相互作用蛋白质稳定性的实际意义 229
18.5确定一个蛋白质的表面电荷和疏水性 230
18.6用不同的基团盐溶和沉淀经验模型 230
18.7测定助溶剂对蛋白质折叠影响的模型 231
18.8计算机设计更多的可溶性蛋白 234
18.9自动同源建模 235
18.10利用CLUSTAL、MASIA、NOAH、DIAMOD和FANTOM程序进行自校正距离几何模型的制作，设计蛋白质的三维模型 235
18.11结论 237
第四部分 下游回收与蛋白质纯化装置设计 247
第19章 在下游工艺中的清洁和消毒 247
19.1引言 247
19.2为下游生物工艺设计有效清洁方案 247
19.3层析介质 249
19.4交叉流过滤 252
19.5设备 255
19.6消毒与灭菌 256
19.7清洁验证 257
19.8结论 257
第20章 原位清洁 258
20.1引言 258
20.2 CIP系统的要求 258
20.3 CIP程序概述 258
20.4 CIP用化学物质 259
20.5 CIP设计和构造 260
20.6 CIP系统结构 262
20.7自动化 263
20.8验证与确认 263
第21章 大规模层析柱，流量分配建模 265
21.1引言 265
21.2放大层析的挑战 266
21.3管壁效应分析 267
21.4柱床压缩和流量间耦合的建模 268
21.5硬件设计对大规模层析柱液流的影响 271
21.6洗脱液流动与HETP分析建模 273
21.7总结 278
第22章 泵，工业化 281
22.1引言 281
22.2理论 281
22.3离心泵 284
22.4容积泵 285
22.5驱动器 287
22.6生物加工过程用泵的特殊考虑 288
22.7故障排除 289
第五部分 下游的现行药品生产质量管理规范操作 295
第23章 血浆蛋白的亲和层析 295
23.1引言 295
23.2亲和纯化中的配基和介质 295
23.3亲和层析在血浆蛋白制品中的应用 296
23.4亲和层析提取蛋白质的质量控制 301
23.5结论 302
第24章 抗体纯化、单克隆抗体和多克隆抗体 305
24.1引言 305
24.2下游过程方法 305
24.3亲和层析 305
24.4离子交换层析 306
24.5疏水相互作用层析（HIC） 307
24.6羟基磷灰石层析 308
24.7复合模式层析 308
24.8免疫球蛋白M（IgM）纯化 309
24.9平台技术 309
24.10结论 310
第25章 病毒颗粒的层析纯化 312
25.1引言 312
25.2层析分离方法 312
25.3吸附层析法 314
25.4离子交换层析 316
25.5疏水相互作用层析 318
25.6多模式方法 318
25.7其他多模式方法 319
25.8生物特异性亲和层析 319
25.9流程开发 320
25.10样品的界定 320
25.11样品制备 320
25.12初始筛选 321
25.13生物特异性亲和 323
25.14初步结果的解释 323
25.15结束语 325
25.16推荐读物 326
第26章 疏水相互作用层析 329
26.1引言 329
26.2疏水作用 329
26.3疏水相互作用层析 330
26.4介质分类和层析结果模型 332
26.5层析条件 333
26.6再生和原位清洁 333
26.7优化过程 334
26.8应用 336
第27章 层析法，径向流技术 338
27.1引言 338
27.2径向流层析柱构型 339
27.3 RFC层析柱的装填程序 340
27.4 RFC柱的压差 340
27.5径向流柱与轴向流柱的对比 341
27.6 RFC柱的利与弊 342
27.7应用实例 342
27.8径向流层析的数学模型 344
27.9 RFC柱的放大 346
27.10结束语 347
第28章 生物材料的干燥 349
28.1引言 349
28.2生物制品的干燥 349
28.3干燥对生物技术产品质量的影响 350
28.4干燥的基本原理 351
28.5普通使用的干燥机 351
28.6一些新兴干燥技术 354
28.7结束语 360
第29章 冷冻干燥与制药 364
29.1引言 364
29.2药品冷冻干燥 364
29.3冷冻干燥过程中的挑战和新进展 371
第30章 冷冻，生物制药 378
30.1引言 378
30.2溶液的冷冻 378
30.3解冻 385
30.4冻融放大 386
30.5结论 388
第31章 膜色谱 390
31.1引言 390
31.2基本理念 390
31.3膜吸附过程的限制因素 397
31.4吸附膜的性能优化 399
31.5膜吸附在纯化流程中的位置 399
31.6应用 400
31.7小结 403
第32章 膜分离 407
32.1膜分离 407
32.2引言 407
32.3膜分离的三种主要应用 407
32.4膜与膜工艺分类 407
32.5膜化学成分、结构与功能 409
32.6膜制造方法 409
32.7膜工艺如何操作 410
32.8结论 414
第33章 质粒纯化 415
33.1引言 415
33.2治疗性质粒 415
33.3细胞裂解 416
33.4色谱方法 417
33.5非色谱方法 419
33.6产业化工艺 421
33.7总结和展望 422
第34章 蛋白质层析，工业规模 425
34.1引言 425
34.2层析工艺放大 425
34.3工业规模的层析参数对工艺的影响 425
34.4工业规模的层析包括的要素 426
34.5层析的建立 428
第35章 蛋白质结晶动力学 431
35.1溶液中的蛋白质分子 431
35.2均相成核 433
35.3异相成核 437
35.4非经典成核方法 439
35.5晶体生长 441
35.6强制溶液流态结晶 444
第36章 蛋白质纯化，含水液相萃取 449
36.1引言 449
36.2生物化学原理 449
36.3备选两相系统 451
36.4应用 453
36.5总结 456
第37章 蛋白质超滤 459
37.1引言 459
37.2理论基础 460
37.3膜材质、特性和污垢 461
37.4模块和设备 464
37.5设备 467
37.6工艺设置 467
37.7过程设计——超滤 468
37.8高通量切向流过滤 470
37.9工艺放大 472
第38章 病毒截留过滤器 474
38.1工艺病毒学概述 474
38.2操作原则 475
38.3滤器本身的属性 476
38.4工艺考虑 477
38.5过滤模式 477
38.6滤器种类 477
38.7完整性测试 478
38.8性能 479
38.9验证（病毒清除率评价）研究 481
38.10未来趋势 482
38.11结论 483
第六部分 生物制药设备的设计 487
第39章 生物制药设施的设计和验证 487
39.1引言 487
39.2设计符合性 487
39.3风险管理 493
39.4确认/验证 495
39.5工艺验证 497
第40章 生物工艺的封闭系统 500
40.1引言 500
40.2封闭系统的定义 500
40.3封闭系统设计 501
40.4对工厂设计的影响 501
40.5对操作的影响 503
40.6小结 504
第41章 一次性使用下游处理用品的工厂设计 505
41.1引言 505
41.2工厂设计 505
41.3细胞培养 509
41.4纯化 514
41.5在灌装车间的应用 516
41.6培养基和缓冲剂 521
41.7成本 522
41.8结论 525
第42章 生产厂房的现行药品生产质量管理规范 528
42.1设施设计的基本要素 528
42.2 HVAC系统参数设计 535
第43章 采暖、通风和空气调节 540
43.1引言 540
43.2 HVAC设计过程 540
43.3监管和法规考虑 541
43.4温度、湿度和气流 542
43.5压差 543
43.6空气处理系统 544
43.7除湿机 545
43.8加湿器 546
43.9空气处理单元的应用 546
43.10回风和排风机的选择和定位 546
43.11高效空气过滤器 547
43.12空气终端控制装置 547
43.13空气终端出风口 548
43.14管道材质、压力和洁净度 548
43.15 系统运行程序 548
43.16应急电源 549
43.17建筑物控制和自动化系统 549
43.18测试、平衡与清洁 550
43.19验证 550
43.20总结 551
第44章 在线蒸汽灭菌 552
44.1引言 552
44.2应用 552
44.3在线蒸汽灭菌技术 552
44.4 SIP替代技术 556
第七部分 FDA现行药品生产质量管理规范合规性 561
第45章 制药生物负载量检测 561
45.1引言 561
45.2生物负载考虑事项 561
45.3标准检验方法 562
45.4新兴快速检测技术 567
45.5总结 569
第46章 色谱法，工业规模验证 572
46.1引言 572
46.2系统要求 572
46.3 CFR第11部分用于非生物测定的封闭系统的软件评估检查表 572
46.4 GMP要求 580
46.5结论 580
第47章 药品生产质量管理规范和大型工业程序规范 581
47.1引言 581
47.2设施监管指南 582
47.3设施性能确认的主要关注点 585
47.4对不符合和偏差的调查 592
第48章 质量源于设计 596
48.1生物制药开发 596
48.2实施QbD的关键阶段 596
48.3生物制药的质量风险管理 597
48.4生物制药的设计空间 599
48.5生物制药生产中的过程分析技术（PAT） 600
48.6假定的生物制药QbD事例研究：阴离子交换层析 601
48.7 FDA的生物制药QbD试验项目 604
48.8总结 604
第49章 法规要求，欧洲共同体 606
49.1欧洲联盟 606
49.2欧洲药品管理局 608
49.3由EMEA协调的新药审批途径 610
49.4欧洲药品管理局在药物开发和制造领域的作用 613
49.5结束语 613
索引 615