第一章 中药新制剂研究、开发的依据 1
一、临床的需要 1
二、药物的状况 2
三、国家的有关政策法规 2
(一)《新药审批办法》有关中药制剂的规定 2
1.总则 2
2.新药的分类(中药) 3
3.新药的临床前研究 3
4.新药的临床研究 4
5.新药的申报与审批 5
6.新药的质量标准 6
7.新药的补充申请 7
8.附则 7
9.新药(中药制剂)申报资料项目 8
第一部分 综述资料 8
第二部节 药学资料 8
第三部分 药理资料 8
第四部分 临床资料 8
10.分类与申报资料的说明与注释 9
附表2 新药(中药制剂)申报资料项目表 11
附表3 新药(中药)申报资料临床研究项目表 12
附件三：新药临床研究申请表 13
附件四：新药？申请表 17
附件五：新药试生产转正式生产申请表 21
附件六：新药试行标准转正申请表 25
附件七：新药补充申请申报资料的一般要求 30
附件八：新药研制现场考核报告表 31
(二)《中药新药研究的技术要求》 32
1.中药新药制备工艺研究的技术要求 32
2.中药新药质量标准研究的技术要求 34
3.中药新药质量稳定性研究的技术要求 38
4.中药新药稳定性试验要求 39
5.中药新药质量标准用对照品研究的技术要求 40
6.中药新药药理毒理研究的技术要求 41
7.中药新药临床研究的技术要求 43
8 中药注射剂研究的技术要求 49
附件一：有关安全性试验项目及要求 51
附件二：质量标准的内容及项目要求 52
9.大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求(暂行) 55
第二章 立题与设计 56
第一节 选题 56
一、选题原则 56
(一)科学性 56
(二)创新性 58
(三)可行性 58
(四)效益性 58
二、选择方法 59
(一)调查研究 59
(二)选择课题 60
三、课题来源 61
(一)指令性课题 61
(二)指导性课题 61
(三)自选课题 62
四、设想与预试 62
(一)设想 62
(二)预试 63
第二节 研究方案的设计 63
一、设计的目的、意义 63
二、研究方案的内容和填写 66
(一)项目的科学依据、预期目的 66
(二)研究内容、技术路线 67
(三)人员分工、经费预算 68
三、设计实例--二藿丹研究方案设计 68
第一部分 有效部位的研究 68
一、筛选有效浸出物 68
二、分析有效浸出物，确定二药的有效成分及有效组分 70
(一)分析有效浸出物 70
(二)确定有效成分 70
三、有效部位制备工艺研究 70
第二部分 制剂工艺的研究 73
一、剂型的选择 73
二、辅料的选择 73
(一)辅料种类 73
(二)选择内容 73
三、长效片剂成型工艺研究 73
(一)包合物制备工艺研究 74
(二)成型工艺方法及条件 74
(三)标签及使用说明书的拟定 74
第三节 立题 74
一、国内有关科学基金组织简介 74
二、课题的申报 75
附：国家自然科学基金申请书 76
第三章 中药新制剂工艺研究 83
第一节 概述 83
一、制剂研究的重要性 83
二、制剂研究的特点 84
三、制剂研究的要求 86
第二节 处方筛选 86
一、选择处方的途径 86
二、筛选内容 88
(一)药味筛选 88
(二)剂量的筛选 93
1.剂量的含义 93
2.中药复方中各药的用量 93
3.日服量--处方中药物的总量 96
4.制剂剂量的筛选与确定 97
三、剂量的筛选方法 97
(一)影响中药复方制剂剂量的主要因素 97
1.处方 97
2.药物 99
(二)筛选方法 100
四、功能主治的确定与方义分析 101
(一) 处方组成 部分 101
(二) 功能主治 部分 101
(三) 方义分析 部分 103
1.主要内容 103
2.写方解尚须注意的问题 103
第三节 剂型筛选 104
一、剂型与药物疗效的关系 104
(一)剂型对中药制剂稳定性的影响 104
(二)剂型对中药制剂有效成分的溶出和吸收的影响 104
二、剂型选择的原则和依据 107
(一)根据医疗防治的需要 107
实例1.［黄连上清口胶］ 108
实例2.［复方白降丹胶囊］ 108
(二)根据药物及其有效成分的性质 109
1.难溶性药物 110
2.含挥发油较多的方药 110
3.具特殊臭味的方药 110
4.苦味重的方药 110
5.含油脂较多的方药 110
6.有效成分在水中不稳定的方药 110
(三)根据处方规定的日服剂量 111
(四)根据工厂技术水平和生产条件 111
第四节 工艺路线的选择 112
一、工艺路线选择的意义 112
二、工艺路线选择的依据 112
(一)药物的性质 112
(二)剂型需要 113
1.颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂 113
2.口服液 113
3.注射剂 113
(三)新药类别的要求 113
(四)生产可行性及成本核算的需要 114
三、实例 116
第五节 工艺条件的筛选 117
一、工艺条件研究的原则 117
(一)研究工作要有系统性 117
(二)试验研究用原材料要保持一致性 120
(三)试验操作应规范化 120
二、药材的净选与炮制 122
(一)净选 122
(二)炮制加工对药物成分及疗效的影响 122
1.炮制对药物理化性质的影响 122
2.炮制对药物性味的影响 123
三、工艺条件筛选 124
(一)原料处工艺条件筛选 124
1.粉碎 124
2.提取 124
(1)溶媒选择 124
1)选择依据 124
2)常用溶媒的种类 124
(2)提取方法选择 124
1)选择方法的依据 124
2)关于水煎法、水提醇沉及醇水双提法的比较 124
实例1：［板蓝根冲剂］ 125
实例2：［儿舒颗粒］ 130
(3)提取工艺条件筛选 131
1)筛选因素的水平 131
2)筛选因素 132
实例1.［松鹤胶囊］ 133
实例2.［清解搽剂］ 134
3)筛选方法 135
①全面试验法 135
②正交试验法 136
③均匀设计 140
实例［新清宁片的大黄提取工艺条件筛选试验］ 140
4)筛选试验中评价指标的选择 141
①化学方法 141
a.水浸出物 141
b.有机溶剂浸出物 142
c.大类成分 143
实例1.［心血舒颗粒剂］ 143
实例2.［枳术颗粒］ 143
实例3.［养血当归精］ 144
实例4.［玉女煎］ 145
d.指标成分的含量 145
实例1.［黄连上清颗粒剂］ 146
实例2.［复方夏枯草丸］ 148
②生物学方法 148
a.微生物学方法 148
实例［美蓉露］ 148
b.药理学方法 149
实例1.［某滴眼液］ 149
实例2.［定量丸］及［女康灵］ 150
实例3.［紫抗注射液］ 151
实例4.［复方玄芷胶囊］(生物学方法和化学方法结合评价实例) 151
③有效浸出物--综合评价 171
④工程及经济指标 172
3.除杂工艺条件筛选 172
(1)目的与要求 172
(2)除杂方法的选择 172
1)固体杂质 173
①沉降法 173
②滤过法 173
2)可溶性杂质 176
①乙醇沉淀法 177
②树脂除杂 177
(3)除杂效果评价指标的筛选 181
实例［银黄口服液］ 181
4.浓缩与干燥 182
5.中间体质量标准的制订 183
(1)中间体的质量 183
(2)影响中间体质量的主要因素 183
(3)中间体质量标准应包含的项目 183
(二)成型工艺研究 184
1.辅料的选择 184
(1)辅料在制剂加工中的作用 185
1)提供成型条件(赋形剂) 185
2)稳定产品质量(附加剂) 190
3)满足临床要求 193
(2)辅料的合理应用 195
(3)实例 197
实例1.［糊精(Dextrins)] 197
实例2.［β-环状糊精(Cyclodextrin)］ 199
实例3.β-CD包埋挥发油实例--［小儿止咳冲剂］ 207
2.日剂、装量、规格的确定 209
(1)制剂处方的形成 209
(2)片重、服量与装量的确定 209
3.成型工艺 209
(1)目的与意义 209
(2)成型工艺研究的内容 210
1)中间体的特殊处理 210
2)配制程序和方法 210
3)成型工艺条件的筛选 210
实例1.［复方朱砂莲胶囊］ 210
实例2.［复方补骨脂口服液］ 212
第六节 包装设计 213
一、包装结构与作用 213
(一)包装的结构 213
(二)包装的作用 214
二、中药新制剂包装材料的筛选 216
(一)材料选择 216
1.包装材料简介 216
2.包装材料的选用原则 234
3.中成药目前应用包装材料情况 234
(二)造型 235
(三)国内外动态 237
三、装潢设计与成品标签、说明书制订 237
(一)装潢设计 237
(二)标签的制订 238
(三)说明书的制订 238
第七节 实例 239
实例1.复方银黄颗粒剂 239
一、处方 239
二、制备工艺研究 239
(一)剂型选择 239
(二)工艺筛选 239
三、制备方法 248
实例2.健脾消食异型咀嚼片 249
一、处方 249
二、制备工艺研究 249
(一)剂型选择 249
(二)工艺筛选 249
三、制备方法 262
第四章 中试 264
第一节 概述 264
第二节 中试条件与批量的选择 265
第五章 质量标准的制定及稳定性试验 267
第一节 概述 267
一、质量标准设计原则 268
(一)同步进行原则 268
1.制剂用原料研究与质量控制同步 268
2.制备工艺研究与质量控制同步 269
(二)样品要有代表性 269
1.原料的代表性 269
2.质量标准所制定的指标应有代表性 270
3.质量标准具有可控性 270
4.质量标准所采用的对照物要有可靠性 271
(三)对照试验原则 271
1.设立对照 271
2.对照的等量性(取样量、制备相等条件) 272
(四)重复性原则 272
二、质量标准研究程序 273
(一)制定质量标准的方案 273
(二)方案实施 273
第二节 中药新制剂质量标准的制定 273
第一部分 制定质量标准的原则和在申报工作中的程序 273
第二部分 质量标准内容 275
一、名称、汉语拼音 275
二、处方 275
三、制法 278
四、性状 278
实例［霍香正气水］ 278
五、鉴别 279
(一)目的、意义 279
(二)制定标准的影响因素 279
(三)项目选择原则 280
(四)方法选择和通用方法 280
(五)程序 280
(六)鉴别项目 280
1.经验鉴别 280
2.显微鉴别 281
I.中药新制剂显微鉴别分析的步骤 281
II.显微鉴别分析举例--养阴清肺丸 283
3.理化鉴别 285
4.色谱鉴别 286
(1)优点 286
(2)缺点 287
(3)薄层板的制备 287
(4)供试液制备 289
(5)点样 289
(6)展开剂的选择 289
(7)展开 290
(8)晾干 291
(9)斑点的检视 291
(10)薄层板的记录 291
(11)薄层鉴别的判断 291
(12)影响薄层色谱法的主要因素 292
(13)举例 293
(14)注意合理选择对照物 295
(15)薄层色谱的定量方法 295
(16)其它说明 295
六、检查 296
(一)通则 296
(二)灰分(总灰分和酸不溶性灰分)、炽灼残渣 296
(三)重金属及砷盐的检查 296
(四)农药残留的检测 297
(五)有毒物质的检查 297
(六)增加检查项 297
七、浸出物 297
八、含量测定 298
(一)指标的选择 298
(二)含量测定方法 299
1.高效液相色谱法 299
2.薄层扫描法 304
3.气相色谱法 306
4.分光光度法 310
5.含量测定中应注意的问题 312
第三节 稳定性试验 315
一、目的、意义 315
二、内容 315
1.初步稳定性试验 315
2.稳定性试验 315
3.新药有效期的确定 315
三、方法 315
1.留样观察法 316
2.加速试验方法 316
第四节 中药注射剂的质量标准研究 316
一、处方 317
二、制备工艺 317
三、理化性质研究 317
四、注射剂质量标准 318
五、中药注射剂的指纹图谱的建立 319
第五节 举例 320
制剂质量标准研究举例1 320
制剂质量标准研究举例2 327
制剂质量标准研究举例3 343
对照药材的研究举例 358
对照品的研究举例 360
第六章 药理研究 367
第一节 主要药效学研究 367
一、概述 367
二、试验方法 386
三、实验动物与动物模型 389
(一)实验动物 389
(二)动物模型及有关证或疾病的动物模型的文献 398
四、受试药物与阳性对照药物 410
(一)受试药物 410
(二)阳性对照药物 411
五、给药剂量及途径 412
(一)给药剂量 412
(二)给药途径 413
六、治疗常见病(证)的中药药效学研究 415
(一)治疗胸痹心痛证中药的药效学试验 415
(二)治疗厥脱证中药的药效学试验 417
(三)治疗高血压病中药的药效学试验 420
(四)治疗中风病中药的药效学试验 421
(五)治疗慢性支气管炎中药的药效学试验 426
(六)治疗慢性肺源性心脏病中药的药效学试验 427
(七)治疗支气管哮喘中药的药效学试验 428
(八)治疗痛经中药的药效学试验 430
(九)治疗月经不调中药的药效学试验 431
(十)治疗女性生殖系统炎症中药的药效学试验 432
(十一)治疗脾虚证中药的药效学试验 432
(十二)治疗肝郁脾虚证中药的药效学试验 434
(十三)治疗寒湿困脾、湿热蕴脾证中药的药效学试验 435
(十四)治疗胃热证、胃阴虚证中药的药效学试验 436
(十五)治疗肝胃不和证中药的药效学试验 437
(十六)治疗胃脘痛中药的药效学试验 438
(十七)治疗消化性溃疡中药的药效学试验 440
(十八)治疗痞满证中药的药效学试验 442
(十九)治疗泄泻中药的药效学试验 443
(二十)治疗小儿腹泻中药的药效学试验 444
(二十一)治疗吐血、黑便(上消化道出血)中药的药效学试验 445
(二十二)治疗水肿(急性肾炎)中药的药效学试验 446
(二十三)治疗慢性肾炎中药的药效学试验 448
(二十四)治疗急性肾功能衰竭中药的药效学试验 449
(二十五)治疗骨折中药的药效学试验 453
(二十六)治疗急性胆囊炎胆石症中药的药效学试验 454
(二十七)治疗痹证中药的药效学试验 456
(二十八)治疗淋证(泌尿系感染)中药的药效学试验 457
(二十九)治疗风湿肺热证中药的药效学试验 459
(三十)治疗小儿外感发热(急性上呼吸道感染)中药的药效学试验 459
(三十一)治疗消渴证(糖尿病)中药的药效学试验 460
(三十二)治疗尿路结石中药的药效学试验 463
(三十三)治疗腰腿痛中药的药效学试验 464
(三十四)治疗红斑性狼疮中药的药效学试验 465
(三十五)治疗流行性出血热中药的药效学试验 466
(三十六)治疗病毒性肝炎中药的药效学试验 468
(三十七)抗疟中药的药效学试验 471
(三十八)治疗急性咽炎中药的药效学试验 472
(三十九)治疗慢性咽炎中药的药效学试验 473
(四十)治疗肺结核中药的药效学试验 474
(四十一)治疗外科疮疡中药的药效学试验 475
(四十二)治疗血虚证(再生障碍性贫血)中药的药效学试验 475
(四十三)治疗恶性肿瘤中药的药效学试验 477
(四十四)治疗视网膜静脉阻塞中药的药效学试验 480
(四十五)治疗痔疮中药的药效学试验 481
(四十六)治疗无菌性股骨头坏死及骨质疏松症中药的药效学试验 482
七、主要药效学试验应注意的问题 484
第二节 一般药理研究 485
一、概述 485
二、要求 486
第三节 药代动力学研究 486
一、概述 486
二、中药药代动力学研究状况 492
(一)中药有效成分的药代动力学研究 492
(二)有效成分不明确的中药和中药制剂的药代动力学研究 494
第四节 举例--回生口服液的主要药效学研究 501
第七章 毒理研究 527
第一节 概述 527
第二节 急性毒性试验 533
一、急性毒性试验的目的 533
(一)了解受试药物的毒性强度 533
(二)计算治疗指数 534
(三)观察毒性症状为临床监测毒性提供参考依据 534
(四)为蓄积性毒性和长期毒性试验的剂量选择提供参考 535
二、急性毒性试验的测定方法 537
(一)半数致死量(LD50)测定 537
(二)最大给药量试验 540
(三)LD50实验设计的要求 540
第三节 长期毒性试验 542
一、长期毒性试验的目的 542
二、长期毒性试验的要求 542
三、长期毒性试验应注意的问题 552
第四节 致突变试验 553
一、基因突变试验 553
二、染色体畸变试验 556
三、啮齿动物微核试验 558
第五节 致癌试验 559
一、短期致癌试验 559
二、动物长期致癌试验 560
第六节 生殖毒性试验 561
一、一般生殖毒性试验 562
二、致畸敏感期毒性试验 563
三、围产期毒性试验 564
第七节 皮肤用药毒性试验 565
一、皮肤用药急性毒性试验 565
二、皮肤用药长期毒性试验 566
三、皮肤刺激性试验 567
四、多次给药皮肤刺激性试验 568
五、皮肤过敏试验 568
六、皮肤光敏试验 570
第八节 粘膜用药的毒性试验 571
一、眼刺激性试验 571
二、滴鼻剂、吸入剂的毒性及刺激性试验 573
三、口腔用药，滴耳剂的毒性及刺激性试验 574
四、直肠、阴道用药的毒性及刺激性试验 574
第九节 药物依赖性试验 574
一、身体依赖性试验 574
二、精神依赖性试验 577
第十节 举例--回生口服液的毒性研究 578
第八章 临床研究及方案设计 586
第一节 概述 586
第二节 临床受试对象选择 589
一、诊断标准 589
二、纳入、排除病例 591
第三节 临床研究方法选择 592
一、临床研究原则与方法 592
(一)对照原则与方法 592
(二)随机原则与方法 593
(三)盲法原则与方法 596
二、临床研究常用方案设计 597
(一)I型研究设计方案 597
(二)II型研究设计方案 599
(三)III型研究设计方案 599
(四)IV型研究设计方案 599
第四节 临床疗效判断与评价 600
一、临床疗效判断标准的制定 600
二、临床疗效评价原则 601
第五节 临床研究设计方案举例 602
例1.以证候为主体的临床研究方案(胃肠宁治疗肝胃郁热证临床研究为案) 602
一、病例选择 602
二、样本含量 603
三、研究方案设计 603
四、观察指标 603
五、疗效判断 604
六、统计分析 605
七、临床研究工作安排 605
例2.以中医病名为主体的临床研究方案〔糖复康口服液治疗消渴病(II型糖尿病)阴虚热盛证II期临床研究方案〕 606
一、病例选择 606
二、样本含量 607
三、研究方案设计 607
四、疗效判断 608
五、统计分析 609
六、临床研究工作安排 609
例3.以西医病名为主体的临床研究方案〔类风搽剂治疗慢性活动性类风湿关节炎II期临床研究方案〕 609
一、病例选择 610
二、样本含量 611
三、研究方案设计 611
四、观察指标 611
五、疗效判断 612
六、统计分析 613
七、临床研究工作安排 613
第九章 申报临床 615
第一节 资料整理及送审、核查 615
一、资料整理 615
二、送审 619
附：省药品注册补审工作程序 619
一、新药初审工作程序 619
二、仿制药品初审工作程序 620
三、说明 621
三、核查 622
(一)现场考察 622
(二)审查原始记录 622
(三)复核 623
第二节 省级评审 624
第三节 向国家药品监督管理局申报 624
第十章 临床试验 625
第一节 概述 625
第二节 《药品临床试验管理规范》(GCP)的主要内容 627
一、临床试验的基本原则 627
二、受试者的权益保障 628
三、试验研究者的职责 628
四、申办者的职责 628
五、多中心试验的基本要求 629
第三节 中药新制剂的临床试验 629
一、临床试验 629
(一)I期临床试验 629
(二)II期临床试验 631
(三)III期临床试验 632
(四)IV期临床试验 633
二、临床研究中应注意的问题 633
第四节 临床研究资料总结与评价 633
一、临床试验总结与评价 634
二、临床试验总结的技术要求 634
三、临床研究资料总结举例(洁尔肤洗液治疗瘙痒性皮肤病II期临床试验总结) 635
第十一章 申请新药证书(生产) 646
第一节 申报新药证书及生产批准文号 646
一、申报资料要求及整理 646
二、送审、复核 647
三、省级评审 648
四、向国家药品监督管理局申报 648
第二节 申请生产转正 648
第三节 申请质量标准转正 649
第四节 新药的补充申请 650
第十二章 中药制药厂(车间)建设 651
第一节 概述 651
第二节 中药制药厂(车间)建设项目分类和基建程序 652
一、中药制药厂(车间)建设项目的分类 652
二、中药制药厂建设产业导向 653
三、中药制药厂建设程序 653
四、具有医药工程设计资格的单位和设计范围 655
五、中药制药厂建设阶段名称的划分 656
第三节 项目建议书 656
一、项目建议书的作用及提出的基础 656
二、项目建议书的主要内容 656
三、项目建议书的几个 三同时 657
四、项目建议书的评估 658
五、项目建议书的审批权限 658
六、项目建议书的内容和深度 658
第四节 厂址选择 660
一、概述 660
二、厂址选择报告编制提纲 661
第五节 可行性研究 665
一、可行性研究的含义及主要任务 665
二、可行性研究的依据、作用、编制单位资格及收费标准 665
三、中药制药厂(车间)建设项目可行性研究报告内容和深度 666
第六节 设计 710
一、概述 710
二、初步设计 711
三、施工图设计 712
第七节 中药制药厂建设的组织施工 712
一、中药制药厂建设工程筹建 712
二、中药制药厂建设工程施工 719
三、中药制药厂建设施工要点 728
第八节 生产准备 731
一、生产准备工作的内容 731
二、单机或联动线进口项目的生产准备 740
第九节 试车、考核 741
一、概述 741
二、试车、考核的准备工作 741
三、试车、考核 743
四、试车、考核注意事项 743
第十节 竣工验收 744
一、竣工验收的目的 744
二、竣工验收的范围 744
三、竣工验收的依据 745
四、竣工验收的要求 745
五、竣工验收的准备、申请程序 745
六、竣工验收的组织 745
七、竣工决算的编制 746
八、技术资料的整理 746
九、竣工图 747
第十一节 药品GMP认证 748
一、概述 748
二、认证申请 749
三、药品GMP认证工作程序 750
附：工艺流程框图及生产区域划分 753
第十三章 申请临床研究品种举例 767
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