第一章 概述 1
第一节 临床前安全性评价的目的意义 1
一 历史教训不可忘记 2
二 正确评估新药临床前的安全性评价 3
第二节 基本内容和要求 5
一 基本内容 5
二 基本要求 6
第三节 评价程序 7
第二章 影响毒性作用的因素 9
第一节 药物理化性质对毒性作用的影响 9
一 脂水分配系数 9
二 电离度 10
三 溶解度 10
第二节 种属差异和个体差异对毒性作用的影响 10
一 实验动物的种属和品系与毒性反应 11
二 实验动物个体因素与毒性效应 14
第三节 赋形剂及给药途径 16
一 赋形剂与毒性效应 16
二 给药途径与毒性效应 17
第四节 实验室条件与操作技术 19
一 实验室条件与毒性效应 19
二 操作技术与毒性效应 22
第三章 急性毒性试验 23
第一节 目的意义 23
一 了解新药急性毒性的强度 23
二 可计算新药相对毒性参数 24
三 为临床毒副反应的监测提供参考依据 25
四 为长期毒性、蓄积毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据 26
五 其他方面 26
第二节 基本内容和要求 27
一 动物 27
二 给药途径 27
三 剂量和分组 27
四 给药容积 27
五 观察记录 27
六 剖检 28
七 结果处理 28
八 最大耐受剂量测定 28
第三节 急性毒性试验中LD_(50)计算方法 29
一 急性毒性试验中LD_(50)计算方法 29
二 常用计算方法简介 29
第四节 有关问题 34
一 对急性毒性试验的不同看法 34
二 急性毒性试验中应注意的问题 36
第四章 长期毒性试验 43
第一节 目的意义 43
第二节 基本内容和要求 43
一 动物 44
二 饲养管理 44
三 受试药 44
四 给药途径 44
五 剂量及分组 44
六 给药周期 45
七 检测指标 45
八 恢复期观察 45
九 检测指标的时间 45
十 资料整理 46
第三节 剂量设计 46
一 重要性 46
二 要求 46
三 方法 47
四 剂量的表示方法 47
五 剂量用体表面积和体重表示的换算 48
六 剂量设计中的几个实际问题 48
第四节 有关问题 50
一 对受试药的要求 51
二 对动物的要求 51
三 对饲养管理的要求 53
四 必须重视预测 53
五 合理分组 54
六 给药途径 54
七 实验周期 55
八 指标选择 57
九 方法公认 60
十 测试次数 60
十一 停药观察 60
十二 数据处理 61
十三 结果分析 61
十四 资料整理 61
第五章 特殊毒理评价 63
第一节 特殊毒理评价概述 63
第二节 各国新药特殊毒理评价的要求 64
第三节 我国新药特殊毒性试验的要求与特点 67
第四节 特殊毒性试验结果的判断与评价 69
第五节 新药特殊毒性试验中常遇到的几种情况及处理原则 72
一 试验项目不符合《新药审批办法》要求 72
二 剂量设计中的问题 72
三 试验方法的适用性问题 73
四 新药试验样品的溶解性问题 74
第六节 新药特殊毒性试验的对照问题 75
一 空白对照 75
二 阴性对照 75
三 溶剂对照 75
四 其他对照 75
五 阳性对照 75
六 代谢活化剂(S9)对照 75
第六章 新药临床前致突变性试验方法 78
第一节 鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 78
一 试验准备 78
二 诱变试验操作步骤 85
三 试验剂量设置 86
四 代谢活化 86
五 对照 87
六 试验结果的分析与判定 87
第二节 中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)染色体畸变试验 89
一 细胞染色体试验基本设备 89
二 细胞培养器皿和用品 91
三 细胞培养用品的清洗和消毒 91
四 培养液和各种常用溶液的配制 92
五 试验细胞的准备 94
六 新药的细胞毒性测定及试验浓度的确定 96
七 细胞染色体畸变试验 97
八 细胞收获与染色体标本的制备 98
九 染色体畸变观察 99
十 染色体畸变结果的判定 101
第三节 啮齿动物微核试验 102
一 试验器材准备与动物要求 102
二 试剂及染色液配制 104
三 小鼠骨髓微核试验的设计 104
四 微核玻片标本的制作 106
五 标本染色与镜检计数 107
六 结果事判定 107
第七章 新药致癌性试验 111
第一节 药物致癌性问题 111
第二节 新药致癌性试验前提 112
第三节 新药致癌试验方法 112
一 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验 112
二 小鼠致癌试验 115
第八章 生殖毒性试验 117
第一节 试验准备 117
一 试验前的基础资料准备 117
二 试验动物的预算和请领 118
三 试验动物的检疫 118
四 试验动物的驯养 119
五 试验动物的标记 119
六 一般生殖毒性试验的准备工作 120
七 致畸敏感期毒性试验的准备工作 121
八 围产期毒性试验的准备工作 121
第二节 试验设计 122
一 动物选择 122
二 剂量设计的原则和依据 123
三 动物分组 123
四 给药方法 124
第三节 试验程序 129
一 交配 129
二 妊娠动物的判别 131
三 动物处死方法 132
四 观察指标 133
五 操作方法 135
第四节 结果分析和评价 149
一 一般生殖毒性试验统计指标及数据处理 149
二 致畸敏感期毒性试验的统计指标及数据处理 149
三 围产期毒性试验的统计指标及数据处理 150
第九章 其他毒性试验 152
一 皮肤用药毒性试验 152
二 腔道用药毒性试验 157
三 药物依赖性试验 159
四 抗生育药毒性试验 162
五 细胞毒性抗肿瘤药毒性试验 163
六 制剂常规安全试验 164
第十章 毒性作用机理 170
第一节 概述 170
一 从不同层次解释中毒机理 170
二 研究中毒机理的思路与步骤 172
第二节 肝脏毒理 173
一 外源性化学物质可能引起的肝损害类型 173
二 肝脏毒理研究方法 176
第三节 肾脏毒理 177
一 肾脏易受外源性化学物质损害的原因 177
二 中毒性肾损害的类型 178
三 常见肾脏毒物 178
四 肾脏毒性作用机理 178
五 肾脏毒理研究方法 179
第四节 神经系统毒理 180
一 神经性毒物的作用特点 181
二 神经系统病变分型 181
三 具有神经毒性的药物 182
四 神经毒理研究方法 182
第五节 免疫毒理 185
一 外源性化学物质对免疫系统作用的特点 185
二 具有免疫毒性的外源性化学物质 185
三 外源性化学物质对免疫功能影响的表现 186
四 对免疫功能影响的机理 187
五 免疫毒理研究方法 188
第六节 其他器官毒理 192
一 眼睛毒理 192
二 药物对耳的毒性作用 194
第十一章 毒理病理学检查 197
第一节 病理学检查的目的和意义 197
一 目的和意义 197
二 病理学检查的特点 197
第二节 病理学检查涉及的基本问题 198
一 受试药物和动物的一般情况 198
二 实验设计中实际与理论的差别 199
三 病理学检查中须注意的几个问题 199
四 详细记录观察结果为诊断提供完整病理资料 200
五 药物毒性作用的靶器官和蓄积库及生物转化 200
六 诱癌试验的病理检查 201
第三节 病理检查 202
一 病理检查的层次 202
二 实验动物解剖和一般检查 202
三 取材 205
四 固定 206
五 显微镜检查 207
六 药物或毒物致靶器官损伤的基本病变和作用机理 210
七 影响形态观察的因素 211
八 病理诊断的鉴别 212
第四节 药物毒性作用引起各脏器的病理学损伤 212
一 药物引起肝脏的损伤 212
二 药物引起肾脏的损伤 216
三 药物引起肺脏的损伤 216
四 药物引起消化道的损伤 217
五 药物引起心血管系统的损伤 218
六 药物引起脾脏的损伤 218
七 药物引起免疫器官的损伤 219
八 药物引起肾上腺的损伤 219
九 药物引起神经系统的损伤 219
十 药物引起骨和关节肌肉的损伤 220
十一 药物引起眼球的损伤 221
十二 药物引起听觉的损伤 221
十三 药物引起皮肤的损伤 221
第十二章 新药临床前安全性评价组织管理与规范化 223
第一节 优良实验室规范的源起 223
第二节 在我国实施GLP的必要性 224
第三节 世界各国颁布GLP规范概况 225
第四节 GLP规范常用的术语 226
第五节 GLP规范的主要内容 227
一 人员的组成和职责 227
二 标准操作规程 228
三 试验计划书的制订 229
四 供试品与对照品的管理 230
五 实验动物的饲养与管理 231
六 总结报告书的撰写 231
记录、资料和标本的管理 232
八 质量保证部门 232
九 试验研究的实施 234
十 设施的监督检查 235
第六节 对实施GLP的几点看法 236