第一章 药理研究 1
1.1 药理研究的目的和任务 1
1.2 我国新药的药理研究的基本要求 1
1.2.1 主要药效研究 1
1.2.2 一般药理研究 1
1.2.3 复方制剂中多种组分对药效或毒副作用影响的研究 2
1.3 从合理有效的药理筛选中获得进入药效学比较研究的化合物 2
1.3.1 一般筛选 2
1.3.2 定向筛选 5
1.3.3 筛选结果的评价 5
1.4 药理实验设计的基本原则 6
1.4.1 重复 6
1.4.2 随机 7
1.4.3 对照 7
1.5 药理实验方法 8
1.5.1 实验动物的选择 8
1.5.2 给药方法 9
1.5.3 实验水平 9
1.5.4 正常动物实验和模型动物实验 9
1.5.5 预防实验和治疗实验 9
1.5.6 比较实验 10
1.6 药效评价标准 10
1.6.1 药效评价的定量方法 10
1.6.2 药物作用强度和量效关系 10
1.6.3 药物作用持续时间与时效关系 11
1.7 实验样本数 11
1.7.1 影响实验样本数的因素 11
1.7.2 药理实验样本数估算的原理 12
1.7.3 药理实验的基本例数 15
1.8 实验剂量的确定 16
1.8.1 最佳剂量的探索 16
1.8.2 多剂量实验中剂量间距的确定 17
1.8.3 剂量换算 17
1.9 实验动物分组的问题 20
1.9.1 分组类型 20
1.9.2 对比的性质 21
1.9.3 随机化 22
1.10 实验的稳定性和灵敏性及其实验误差的控制 24
1.10.1 实验的稳定性 24
1.10.2 实验的灵敏性 25
1.10.3 实验误差的控制 26
1.11 实验数据统计分析的数学基础 27
1.11.1 有效数字与误差传递 27
1.11.2 线性相关与直线回归 27
1.11.3 多元回归与曲线回归 28
1.11.4 定性数据的描述 29
1.11.5 定量数据的描述 29
1.11.6 百分数的可信限 31
1.11.7 平均值、标准差、标准误和可信限 31
1.12 药效计算 31
1.12.1 ED50计算 31
1.12.2 最大效应(Emax)内在活性(a)及Hill系数计算 32
1.12.3 平稳解离常数(K)和亲和力指数(pD2)计算 33
1.12.4 竞争性拮抗指数(pA2)计算 34
1.13 常用数理统计方法的应用 36
1.13.1 数理统计分析的重要性及其特点 36
1.13.2 定性数据统计分析方法的选择 38
1.13.3 定量数据统计分析方法的选择 39
1.13.4 常用定性数据统计的显著性检验 42
1.13.5 常用定量数据统计分析的显著性检验 47
1.14 复方制剂药效评价分析 59
1.14.1 概率和法 60
1.14.2 G检验 61
1.15 药效学与药代动力学(PD-PK)同步分析 63
1.15.1 PD-PK同步分析的基本思想 63
1.15.2 药物浓度-效应关系 63
1.15.3 药物浓度-效应关系的经时变化 64
1.15.4 PD-PK同步分析的基本模型 64
1.15.5 PD-PK同步分析的实验设计 66
第二章 药物安全性评价研究 69
2.1 药物安全评价研究的目的和任务 69
2.2 药物非临床安全性研究质量管理规范(GLP) 69
2.2.1 发展背景 69
2.2.2 GLP实施的目的 70
2.2.3 GLP的适用范围 70
2.2.4 GLP的基本内容 70
2.3 我国新药研究的临床前安全性评价研究的基本技术要求 71
2.3.1 全身性用药的毒性实验 71
2.3.2 局部用药的毒性实验 72
2.3.3 特殊毒性实验 72
2.3.4 药物依赖性实验 75
2.4 欧美国家的药物安全性评价指导原则介绍 76
2.4.1 欧共体的药物安全性评价指导原则 76
2.4.2 北欧国家的药物安全性评价指导原则 77
2.4.3 英国的药物安全性评价指导原则 78
2.4.4 美国的药物安全性评价指导原则 80
2.5 药物安全性实验设计的基本原则 80
2.5.1 一次给药毒性实验 80
2.5.2 长期给药毒性实验 81
2.5.3 特殊毒性实验 83
2.6 实验数据的统计分析 84
2.6.1 LD50的计算 84
2.6.2 LD50参数的显著性检验 88
2.6.3 复方制剂的急性毒性评价方法 89
2.6.4 长期毒性的血液学指标的统计分析 91
2.6.5 长期毒性的血液生化指标的统计分析 91
2.6.6 局部毒性实验数据的统计分析 94
2.6.7 特殊毒性实验数据的统计分析 100
2.7 生物技术产品的安全性评价 101
2.7.1 目的 101
2.7.2 实验设计应考虑的要点 101
2.7.3 实验项目 102
2.8 药物安全性评价研究中的药物毒代动力学 102
2.8.1 前言 102
2.8.2 毒代动力学研究目的 103
2.8.3 毒代动力学研究的实验设计 103
2.8.4 毒代动力学研究内容 103
2.8.5 毒代动力学研究报告的要求 105
第三章 药代动力学研究 107
3.1 药代动力学研究的目的和意义 107
3.2 动物的药代动力学研究的基本技术要求 107
3.2.1 研究目的 107
3.2.2 实验动物的选择 107
3.2.3 给药途径 107
3.2.4 生物样品中药物浓度测定方法 108
3.2.5 药代动力学实验设计及其参数计算 108
3.2.6 药物分布 109
3.2.7 药物排泄 109
3.2.8 生物转化 109
3.2.9 药物与蛋白结合 110
3.2.10 生物利用度 110
3.2.11 研究报告 110
3.3 临床药代动力学和人体生物利用度实验的基本技术要求 110
3.3.1 研究目的 110
3.3.2 实验设计 110
3.3.3 药代动力学研究报告的要点 111
3.4 基础药代力学概念 111
3.4.1 药代动力学参数 111
3.4.2 速率过程 113
3.4.3 房室模型 115
3.4.4 非房室模型的统计矩分析 119
3.5 药代动力学计算中的数学方法问题 119
3.5.1 常用的曲线拟合方法 119
3.5.2 模型的选择 127
3.5.3 权重问题 128
3.5.4 影响曲线拟合的因素 129
3.5.5 曲线拟合优度评价 129
3.5.6 生物等效性评价中参数的对数转换问题 130
3.6 药物浓度测定方法的建立和确证 134
3.6.1 测定方法的建立 134
3.6.2 选用定量分析方法的依据 134
3.6.3 生物样品预处理 134
3.6.4 生物样品分析方法的考核 134
3.6.5 方法确证的内容 135
3.7 前体药物的药代动力学 136
3.7.1 前体药物概念 136
3.7.2 前体药物设计的生物化学和药物化学基础 137
3.7.3 前体药物吸收 137
3.7.4 前体药物的分布 139
3.7.5 前体药物的消除 140
3.7.6 前体药物的动力学模型 140
3.7.7 前体药物的药代动力学研究要点 144
3.8 生物技术产品的药代动力学研究 145
3.8.1 研究方法 145
3.8.2 实验设计 146
3.9 药物制剂的生物利用度研究 146
3.9.1 常释制剂的生物利用度实验 146
3.9.2 缓(控)释制剂的生物利用度实验 153
3.9.3 应用举例 160
附文一 萘普生缓释胶囊的药代力学和生物利用度研究 160
第四章 临床研究 171
4.1 药物临床研究的发展历史 171
4.2 新药临床实验的分期 171
4.2.1 Ⅰ期临床实验 171
4.2.2 Ⅱ期临床实验 172
4.2.3 Ⅲ期临床实验 172
4.2.4 Ⅳ期临床实验 172
4.3 我国新药临床实验的分期及基本技术要求 172
4.3.1 临床实验 173
4.3.2 临床验证 175
4.4 临床药理学在新药临床研究中的作用 175
4.4.1 什么是临床药理学 175
4.4.2 为什么需要临床药理学 175
4.4.3 临床药理学的任务 176
4.4.4 新药Ⅰ期临床实验 177
4.5 临床实验规范(GCP) 178
4.5.1 什么是GCP 178
4.5.2 GCP的目的 178
4.5.3 实施GCP的必要性 178
4.5.4 GCP的主要内容 179
4.5.5 实施GCP的必要条件 179
4.5.6 临床实验研究者的职责 179
4.5.7 实验设计和实验方案 180
4.6 对照实验 181
4.6.1 无对照实验 181
4.6.2 历史对照 182
4.6.3 配对实验 182
4.6.4 标准药物对照和安慰剂对照实验 182
4.6.5 双盲实验 183
4.6.6 交叉实验 184
4.7 临床实验设计及其实施要点 184
4.7.1 研究方案 185
4.7.2 病例选择和病例数估算 185
4.7.3 病例分组和随机化 187
4.7.4 疗效和副作用判断标准 190
4.7.5 多中心实验 191
4.8 临床实验数据统计分析的基本原理 192
4.8.1 实验数据管理及数据表格设计 192
4.8.2 方案偏差及其处理 194
4.8.3 实验数据描述 195
4.8.4 实验数据的误差 197
4.8.5 显著性检验 198
4.8.6 统计估计及可信限 207
4.8.7 组间可比性和子群分析 208
4.8.8 组内可比性分析 209
4.9 临床实验报告及其严格评价 212
4.9.1 临床报告的书写要求 212
4.9.2 实验报告的严格评价 213
附文二 莫雷西嗪的临床研究总结(临床报告汇总) 214
附表 225