1 绪论 1
1．1 生物合成药物学的概念及其沿革 1
1．2 生物合成药物与初期生物技术的形成及近代生物技术(第二代生物技术)的发展 1
Ⅰ 总论 1
1．3 现代生物技术(第三代生物技术)兴起与生物合成药物面向21世纪新发展 2
1．4 选择性生物催化与手性药物的对映体不对称合成 2
1．5 单克隆抗体与现代生物合成药物 3
1．6 基因治疗与临床治疗及药物研究 3
1．7 利用现代细胞培养，原生质体融合和体细胞克隆等新生物技术开发植物来源药物，发展祖国宝贵的中药材 4
1．8 基因工程和现代生物医药产业 4
2 生物合成药物的现状及其发展趋势 5
2．1 微生物代谢产物的药物 5
1．9 基因工程技术应用于抗生素、维生素、氨基酸和甾体激素等药物的研究和生产 5
参考文献 5
1．10 基因工程药物必须严格的生产管理及质量控制 5
2．2 半合成药物 8
2．3 酶制剂与酶抑制剂 8
2．4 基因工程技术应用于生物合成药物的研究及生产 10
2．5 应用现代生物技术开发我国宝贵的中药 24
2．6 转基因动、植物生产药物的研究 25
参考文献 25
3．2 人类基因组计划对整个生命科学与人类健康的影响 26
3 21世纪生物医药的展望 26
3．1 生物活性蛋白的多肽和细胞因子的研究和开发继续是下世纪非常活跃的热点 26
3．3 转基因动、植物在生物医药中的应用 27
3．4 基因治疗成为药物治疗上的又一次革命 28
3．5 21世纪将大力建立生物催化的手性药物工业生产 29
3．6 应用基因工程等现代生物技术改进生物医药的生产工艺 29
3．7 应用现代生物技术发酵法代替从植物中提取天然药物 30
参考文献 30
4．1 概论 31
4 微生物基础 31
一 现代生物技术理论基础及其实验技术篇 31
Ⅱ 生物药物合成基础 31
4．2 原核微生物的形态和构造 33
4．3 真核微生物的形态和构造 38
4．4 病毒和亚病毒 40
4．5 微生物的生理 43
4．6 微生物的遗传和变异 63
4．7 微生物的生态 71
4．8 微生物的分类与鉴定 81
参考文献 86
5．3 灭菌 87
5．2 无菌技术 87
5．1 微生物的显微镜检查 87
5 生物合成药物中常用微生物基本实验技术 87
5．4 接种 88
5．5 培养基 89
5．6 微生物的生长 90
5．7 生长测定 91
5．8 环境影响 91
参考文献 92
6 菌种的选育、保藏和复壮 93
6．1 菌种筛选 93
6．2 菌种选育 95
6．3 突变株的筛选 98
6．4 菌种保藏 101
6．5 菌种复壮 107
参考文献 107
7 微生物基础代谢途径和次级代谢途径 108
7．1 微生物的基础代谢途径 109
7．2 微生物的次级代谢途径 126
参考文献 132
8 酶和医药 132
8．1 酶是生物催化剂 132
8．2 酶的分类与命名 136
8．3 酶的分离、纯化与固定化 142
8．4 酶的剂型 154
8．5 固定化酶 154
8．6 酶和医药实践的关系 161
参考文献 167
9 植物细胞培养基本原理及其主要实验技术 168
9．1 历史沿革 168
9．2 基本原理 169
9．3 主要实验技术 175
参考文献 185
10．1 原生质体技术的原理 186
10 原生质体技术的原理、基本技术及应用 186
10．2 原生质体的制备 187
10．3 原生质体的形成 189
10．4 原生质体的再生 190
10．5 原生质体融合 191
10．6 原生质体技术的应用 195
参考文献 197
11 基因工程原理 197
11．1 基因 197
11．2 基因工程 201
11．3 基因工程的成就和实际应用 205
参考文献 207
12．1 染色体DNA的提取 208
12 基因工程常用实验技术 208
12．2 质粒DNA的提取 211
12．3 真核生物BNA的制备和cDNA的合成 212
12．4 DNA的酶切、电泳回收、连接和转化 217
12．5 核酸分子杂交技术 223
参考文献 227
13 免疫学基础 227
13．1 非特异性免疫 227
13．2 特异性免疫 229
13．3 免疫损伤与疾病 241
参考文献 245
14 免疫学检测原理及其方法 246
14．1 抗原抗体反应 246
14．2 免疫细胞检测法 252
14．3 细胞因子的检测 255
参考文献 256
15 微生物转化反应在药物合成中的应用 256
15．1 微生物转化反应与药物合成 256
15．2 微生物转化反应在药物合成中应用的特点 257
15．4 微生物转化反应中的几种微生物 258
15．5 微生物转化的一般实验方法 258
15．3 微生物转化反应在药物研制中应用 258
参考文献 262
16 药物合成与天然药物结构修饰中常用的微生物转化反应 262
16．1 氧化反应 262
16．2 还原反应 265
16．3 水解反应 267
16．4 缩合反应 271
16．5 胺化反应 273
16．6 酰基化反应 274
16．7 降解反应 276
参考文献 277
16．8 脱水反应 277
17 选择性生物催化合成 278
17．1 选择性生物催化在有机药物合成中的意义 278
17．2 应用于选择性生物催化合成中的主要酶及微生物 279
17．3 选择性生物催化在有机合成中的应用 295
17．4 催化抗体在选择性生物催化合成中的应用 309
参考文献 311
18 研究生物合成机理的常用方法 311
18．1 喂养试验法(或称刺激试验) 311
18．2 洗涤茵丝悬浮法(或称静息细胞法) 311
18．3 同位素示踪法 311
18．7 遗传特性诱变法 312
18．6 原生质体试验法 312
18．5 无细胞抽提液法 312
18．4 互补合成法 312
18．8 酶抑制剂应用法 313
18．9 去阻遏方法 313
参考文献 314
19 基因治疗 314
19．1 基因治疗的方式 314
19．2 外源基因导入细胞的方法 314
19．3 逆转录病毒基因载体系统 315
19．4 基因转移的靶细胞 320
19．5 疾病的基因治疗 321
19．6 基因疗法的种类 325
参考文献 342
二 生物合成药物的工程学基础及其生物制品篇 344
20 微生物合成药物的发酵工程学基础 344
20．1 微生物药物发酵概况 344
20．2 培养基 350
20．3 灭菌 358
20．4 接种 361
20．5 温度对发酵的影响 362
20．6 通气和搅拌对发酵的影响 364
20．7 生物合成中生化代谢的控制 372
参考文献 379
21．1 概述 380
21 生物合成药物的分离纯化工程学基础 380
21．2 发酵液的预处理和固液分离 382
21．3 溶剂萃取法 386
21．4 离子交换法 395
21．5 吸附法 402
21．6 沉淀法 407
21．7 膜过滤 411
21．8 色谱分离法 418
21．9 结晶与重结晶 427
21．10 成品干燥 430
22．1 生物制品的定义 434
22 生物制品研制基本原理及其制备工艺 434
参考文献 434
22．2 生物制品的分类 435
22．3 菌苗类制品和类毒素的制备工艺 438
22．4 疫苗类制品的制备工艺 441
22．5 抗毒素的制备工艺 444
22．6 血液制剂的制备工艺 446
22．7 细胞因子的制备方法 449
22．8 生物制品的展望 449
参考文献 450
23．2 基因工程原理 452
23．1 概述 452
23 基因工程药物生产质量管理规范及质量控制 452
三 基因工程药物规范及质量控制篇 452
23．3 基因工程药物的生产质量管理规范 453
23．4 基因工程药物的质量控制 457
23．5 基因工程药物的申报与审批程序 461
参考文献 462
Ⅲ 生物合成药物各论 463
一 核酸类药物篇 463
24 核酸、核苷和核苷酸类药物 463
24．1 概述 463
24．2 肌苷酸 469
24．3 辅酶A 471
参考文献 473
二 氨基酸类药物篇 474
25 谷氨酸 474
25．1 谷氨酸产生菌 474
25．2 谷氨酸的发酵 474
六 生物碱类药物篇 476
25．3 谷氨酸生物合成的代谢调节 477
26．1 赖氨酸 479
参考文献 479
26 冬氨酸系氨基酸 479
26．2 苏氨酸 484
26．3 蛋氨酸 485
26．4 高丝氨酸 486
参考文献 486
27 芳香族氨基酸 486
27．1 芳香族氨基酸生物合成途径 486
27．2 芳香族氨基酸生物合成调节机理 487
27．3 代谢调节解除 488
27．4 芳香族氨基酸基因工程重组菌 489
参考文献 489
三 维生素类药物篇 490
28 原维生素A(β-胡萝卜素) 490
28．1 β-胡萝卜素 492
28．2 其他胡萝卜素 496
参考文献 499
29 维生素B1、B2、B(12) 499
29．1 维生素函(硫胺) 499
29．2 维生素B2(核黄素) 500
29．3 维生素B(12)(氰钴胺素) 507
参考文献 513
30 维生素C(抗坏血酸) 514
30．1 维生素C的合成 515
30．2 由L-山梨糖生成2-酮基-L-古洛糖酸的微生物转化机理 519
30．3 合成维生素C新工艺路线和代谢基因工程菌的研究 520
参考文献 523
31 抗生素概论 524
四 抗生素类药物篇 524
31．1 抗生素的定义 526
31．2 抗生素的分类 526
31．3 抗生素产生菌的分离和筛选 531
31．4 抗生素剂量的表示法 534
31．5 抗生素的生物效价测定法 534
31．6 抗生素生产工艺 537
31．7 现代生物技术在新抗生素研究开发中应用 541
参考文献 543
32 β-内酰胺环类抗生素 544
32．1 青霉素类抗生素 546
32．2 头孢菌素类抗生素 557
32．3 头霉素类抗生素 561
32．4 单环细酰胺环素类抗生素 564
32．5 β-内酰胺环类抗生素的生物合成途径与机理及其生物合成基因的研究 569
参考文献 581
33 半合成β-内酰胺环类抗生素 582
33．1 生物合成半合成β-内酰胺环类抗生素的基本原理 592
33．2 酰基转移酶 593
33．3 生物合成半合成新青霉素 597
33．4 生物合成半合成新头孢菌素 602
34．1 庆大霉素的生物和理化性质 608
参考文献 608
34 庆大霉素 608
34．2 庆大霉素产生菌 610
34．3 发酵过程 611
34．4 庆大霉素的提取与精制 614
34．5 庆大霉素的突变生物合成和生物合成机理 615
参考文献 617
35 红霉素 618
35．1 红霉素产生菌 619
35．2 发酵 621
35．3 生物合成机理 624
35．4 红霉素的提取方法 627
参考文献 628
36 利福霉素类抗生素 630
36．1 概述 631
36．2 利福霉素的产生菌 631
36．3 发酵过程 633
36．4 利福霉素的生物合成机理 636
参考文献 639
37 林可霉素类抗生素 639
37．1 概述 639
37．2 林可霉素产生菌 641
37．3 发酵 642
37．4 林可霉素的提取与精制 644
37．5 林可霉素的生物合成机理 645
参考文献 646
五 甾体类药物篇 647
38 甾体药物及其中间体的微生物转化 647
38．1 微生物对甾体转化的几种重要位置及反应类型 647
38．2 微生物对甾体转化的机理 652
38．3 控制微生物选择性降解甾体边链的途径和机理 660
38．4 强心甾的微生物转化 662
38．5 甾体生物碱的微生物转化 664
参考文献 665
39．1 微生物转化甾体的原理和方法 666
39 微生物转化在甾体激素类药物生产上的应用 666
39．2 微生物转化在甾体药物合成中应用 669
参考文献 675
40 生物碱类药物的生物合成和结构的微生物转化修饰 676
40．1 异喹啉类生物碱的生物合成和结构修饰 677
40．2 鸦片生物碱及其衍生物的生物合成和结构修饰 680
40．3 吲哚生物碱 683
参考文献 692
41 手性药物的选择性生物催化合成 693
七 手性药物篇 693
41．1 手性药物(对映体药物) 694
41．2 研制单一对映体手性药物的几种方法 696
41．3 消旋体药物的选择性生物催化拆分 697
41．4 单一对映体药物的选择性生物催化不对称合成 701
参考文献 708
八 酶类药物篇* 710
42 酶药物 710
42．1 青霉素酶 710
42．2 细胞色素C(细胞色素丙) 711
42．3 β-半乳糖苷酶(乳糖酶) 711
42．4 弹性蛋白酶 712
42．5 胶原酶(胶原蛋白酶、羧菌肽酶) 713
42．6 链激酶(链球菌纤溶酶) 713
42．7 天冬酰胺酶 714
参考文献 715
九 酶抑制剂类药物篇 716
43 酶抑制剂类药物 716
43．1 胆固醇生物合成系统酶抑制剂 716
43．2 抑制甘油三酯形成的酶抑制剂 722
43．3 血管紧张素转换酶抑制剂 722
43．4 醛糖还原酶抑制剂(ARI) 723
43．6 5α-还原酶抑制剂 724
43．5 α-葡萄糖苷酶抑制剂 724
43．7 K+/H+腺三磷酸酶抑制剂 725
43．8 β-内酰胺酶抑制剂 725
43．9 DNA旋转酶抑制剂 726
43．10 肾去氢肽酶Ⅱ抑制剂 727
参考文献 727
十 植物细胞培养技术在中药和植物药合成中应用篇 728
44 植物细胞培养技术在中药和植物药生产中应用 728
44．1 概述 728
44．2 药用植物化合物的生产 729
44．3 新化合物的发现 734
44．4 植物细胞的生物转化 735
44．5 植物细胞培养与化学方法的结合 738
44．6 基因工程的应用 741
参考文献 746
45 毛地黄细胞培养和强心苷转化 749
45．1 愈伤组织的诱导 749
45．2 细胞悬浮培养 750
45．3 细胞羟基化能力测定的HPLC法 750
45．4 地戈辛酶联免疫吸收测定技术 750
参考文献 751
46 红豆杉细胞培养和紫杉醇生产 751
46．2 细胞悬浮培养 752
46．1 愈伤组织的诱导和培养 752
46．3 紫杉醇含量测定的HPLC法 753
参考文献 753
十一 单克隆抗体药物篇 755
47 单克隆抗体药物 755
47．1 单克隆抗体杂交瘤技术 755
47．2 单克隆抗体在免疫疹断中的应用 760
47．3 单克隆抗体在靶药物研制、疾病治疗和预防中的应用 763
参考文献 767
48．1 胰岛素的研制 769
48 基因工程活性蛋白多肽药物的研制 769
十二 基因工程在活性蛋白多肽药物研制中应用篇 769
48．2 胰岛素样生长因子的研制 772
48．3 白细胞介素(IL)：IL-2、IL-6、IL-9、IL-12和IL-15的研制 776
48．4 组织型纤溶酶原激活剂的研制 787
48．5 人生长激素的研究 792
48．6 肿瘤坏死因子的研制 797
48．7 红细胞生长素的研制 800
48．8 心钠素的研制 803
参考文献 806
附录 812