第一节 新药研究现状与未来趋势 1
一、国内外新药研究概况 1
第一章 新药研究概论 1
二、21世纪新药研究的趋势与方向 4
第二节 新药研究的近代发展 7
一、合理药物设计 8
二、组合化学 10
三、新药开发中的现代基因技术 11
一、药物的类型衍化 13
第三节 新药设计的一般方法 13
二、最佳化合物设计 14
第四节 新药研究与筛选过程 15
一、新药临床前初筛程序 16
二、新药规范化筛选程序 17
三、新药从发现到上市的一般过程 18
第二章 药物作用的分子生物学基础 19
第一节 机体生物大分子的结构与功能 19
一、生物大分子结构方面的特征与共性 19
二、生物大分子功能方面的特征与共性 30
第二节 生物膜的结构、功能与分子药理学 32
一、生物膜的化学组成 33
二、生物膜的基本结构 34
三、生物膜的液晶态 36
四、生物膜的物质转运调节及其分子药理学 37
第三章 药物作用的分子药理学基础 45
第一节 受体 45
一、受体的基本概念 45
二、受体的分类 46
三、受体的结构与功能 48
第二节 药物-受体相互作用的化学本质 52
一、共价键结合 53
二、非共价键的相互作用 55
第三节 药物-受体相互适应的锁-钥关系 66
一、药物与受体的互补性 66
二、原子间距离对药物-受体互补性的影响 67
三、影响药物-受体契合的立体化学因素 69
第四节 药物-受体相互作用的动力学学说 74
一、占领学说 74
三、诱导契合学说 77
二、速率学说 77
四、变构学说 78
第四章 机体内源性活性调节物质--受体的机制与新药设计 80
第一节 机体内的信息传递与内源性活性调节物质 80
一、内源性生物活性调节物质的一般概念 80
二、内源性生物活性调节物质的分子机制与类别 82
第二节 含氮类内源性调节物--受体机制与有关新药设计 83
一、环腺--磷(cAMP)中介激活类 84
二、环鸟--磷(cGMP)中介激活类 87
三、两类中介激活物细胞内抑制的调节 87
四、调节第二、三信使的新药设计 88
第三节 甾体类内源性调节物的分子机制与有关新药设计 93
一、甾体类内源性调节物的分子机制 94
二、胞浆受体的选择性结合与有关新药设计 95
三、基因激活与有关的新药设计 98
第四节 内源性生物活性肽及其类肽模拟物的设计 102
一、神经系统的生物活性肽 102
二、心血管系统的生物活性肽 103
三、类肽的一般概念 104
四、类肽的设计策略 104
一、天然产物 113
第五章 新药先导化合物的发掘与药效几何模型的确定 113
第一节 发现先导化合物的主要来源 113
二、现有药物 114
三、广泛筛选 114
四、研究生理机制 115
第二节 先导化合物的随机发现 116
一、广泛筛选 116
二、意外发现 117
第三节 先导化合物的定向发掘 120
一、动、植物和微生物中天然活性成分的分离 120
二、生命基础过程研究中发掘模型先导化合物 124
三、现有药物总结性研究中发现模型先导化合物 127
第四节 组合化学与先导物的发掘 131
一、小分子化合物库的选择及合成的基本原则 133
二、小分子化合物库的构建 133
第六章 生物电子等排原理与新药设计 137
第一节 生物电子等排体的发展演化过程 137
一、生物电子等排体的提出与发展 137
二、生物电子等排体的分类 140
一、一价原子或基团的取代 142
第二节 经典的生物电子等排体的新药设计中的应用 142
二、二价原子或基团的交换 143
三、三价原子或基团的交换 147
第三节 非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用 148
一、基团反转 148
二、环系的打开与关闭 149
三、具有相似极性的基团 151
第四节 Me Too 药物 158
第七章 前药原理与新药设计 162
第一节 前药原理的一般概念 162
二、前药设计的目的与方法 163
一、与前药体内活化有关的酶系 163
第二节 前药原理在新药设计中的应用 164
一、改善药物的体内动力学特性 164
二、降低药物的毒副作用 172
三、掩蔽药物的不适气味 174
四、改善药物在特定部位的释放 176
五、前药原理的其他应用 177
第三节 靶向药物的设计 181
一、用于介导靶向药物的受体 181
二、靶向抗癌药物的设计 182
三、药物-载体的偶联方法 183
第八章 抗代谢原理与新药设计 187
第一节 抗代谢原理的一般概念 187
一、核酸的化学 187
二、核苷酸的生物合成 192
三、蛋白质的结构 196
四、蛋白质的生物合成 197
五、酶的基础知识 198
第二节 抗代谢类抗癌药的设计 200
一、叶酸类抗代谢物的设计 202
二、嘌呤类抗代谢物的设计 203
三、嘧啶类抗代谢物的设计 203
四、氨基酸类抗代谢物的设计 205
第三节 酶抑制剂类药物的设计 206
一、β-内酰胺酶抑制剂的设计 206
二、血管紧张素转化酶抑制剂的设计 208
三、戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的设计 211
四、环氧化酶抑制剂的设计 213
第一节 基因技术中的一般方法 213
第九章 新药研究与开发中的基因技术 217
一、最基本的DNA克隆技术 218
二、cDNA的克隆 219
三、PCR克隆技术 223
第二节 重组蛋白质的表达 223
一、转录、翻译和蛋白质修饰 223
二、以大肠杆菌为宿主 224
三、以酵母为宿主 225
四、哺乳动物细胞中复杂蛋白质的表达 226
六、昆虫细胞中重组蛋白质的表达 227
五、转基因动物中重组蛋白质的表达 227
第三节 蛋白质药物的设计 228
一、蛋白质突变体 229
二、蛋白质嵌合体 230
第四节 肽和非肽类药物发现中的基因技术 230
一、膜受体作为发现新药的靶点 231
二、表位(抗原决定簇)显示文库 231
第五节 转基因技术的其他应用 232
一、转基因动物作为疾病模型 232
二、基因治疗 234
三、已上市和正在开发中的重组DNA产物 235
第十章 定量药物设计 238
第一节 定量构效关系的一般概念 238
一、定量构效关系的产生与发展 238
二、定量构效关系研究中的Hansch方法 240
三、定量构效关系研究中的Free-Wilson方法 259
四、分子连接性方法 261
五、其他方法 262
一、方法与策略 263
第二节 3D-QSAR的研究 263
二、3D-QSAR在甾类化合物研究中的应用 265
三、3D-QSAR研究中的常用方法 267
第三节 计算机辅助配基设计 270
一、计算机辅助配基设计的基本原理 270
二、药效团概念及应用 273
二、计算机辅助配基设计的应用 276
附录 284
附录一 QSAR研究中常见取代基的各结构参数 284
附录二 Wiswesser 线性表示法(WLN)的意义及各符号的含义 293