第—章 β-内酰胺抗生素的历史 E．P．Abraham 1
一、过去的五十年 1
(一)Fleming发现青霉素 1
(二)发现青霉素对全身感染的疗效 1
(三)青霉素的大规模生产 1
(四)战时欧洲和日本对青霉素的关注 2
(五)分离、结构和合成 2
(六)耐青霉素的细菌 3
(七)6-氨基青霉烷酸和新青霉素类 3
(八)7-氨基头孢烷酸和头孢菌素类 4
(九)新的β-内酰胺化合物 6
(十)生物合成 6
(十一)作用和抗性的方式 6
二、展望 7
第二章 β-内酰胺产生菌的菌种改良及保藏 R．P．Elauder 9
一、β-内酰胺抗生素类及有关代谢物在自然界的分布 9
二、重要的B-内酰胺抗生素类工业生产菌的菌株改良 16
(一)产黄青霉的突变及青霉素产量的提高 17
(二)头孢菌素C产生菌产黄顶孢霉的诱变及产量的提高 18
(三)改良的变株或产生各种不同结构β-内酰胺抗生素类变株的合理筛选或选育 19
(四)产生新的β-内酰胺抗生素类的放线菌苗 23
(五)产生Sulfazecin抗生素类的单细胞细菌 32
(六)产黄青霉和产黄顶孢霉菌株的传代和长期保存 33
第三章 β-内酰胺抗生素类的生物合成 A．L．Demain 37
一、前言 37
(一)前体的生物合成 38
二、疏水性β-内酰胺抗生素类 38
(二)终端生物合成反应 42
三、亲水性β-内酰胺抗生素类 43
(一)早期的生物合成步骤 44
(二)二环结构的形成 45
(三)异青霉素N至青霉素N的差向异构作用 46
(四)青霉素N至头袍菌素C的转化 47
四、阻断突变株的配对产生抗生素 49
(五)放线菌形成的另一些头孢菌素类 49
五、新的β－内酰胺抗生素类 51
(一)真菌的产物 51
(二)放线菌产物 53
(三)单细胞细菌的产物 60
第四章 β－内酰胺抗生素类的生物合成调节 J．F．Martin Y．Aharonowitz 61
一、前言 61
二、碳降解产物调节 61
(一)葡萄糖对真菌β-内酰胺类生物合成的调节 61
(二)放线菌β-内酰胺生物合成的碳降解产物调节 62
三、氮代谢调节 63
四、硫代谢水平调节 64
五、赖氨酸代谢和抗生素生物合成 67
(一)赖氨酸控制真菌β-内酰胺的生物合成 67
(二)放线菌的赖氨酸效应 69
六、在次级代谢水平上β-内酰胺特异性酶的控制 70
(一)在三肽合成酶水平上可能的控制机制 71
(二)青霉素酰基转移酶的控制 72
(三)在头孢菌素和头霉素生物合成中晚期酶调节作用 73
七、终端产物调节 73
八、概述和未来展望 74
第五章 生化工程和β-内酰胺抗生素的生产 D．G．Mou 75
一、前言 75
二、青霉索发酵的现状 76
三、生长监测和控制的解决方法 79
(一)实际培养基的配方 79
(二)生长监测 80
(三)补料-分批发酵中的生长控制 83
四、青霉菌生长对青霉素生产的影响 87
五、使用玉米浆的影响 87
六、发酵变量的维持需求 88
(一))糖维持需求的计算 88
(二)通过菌种改良减少维持方面的需求 89
(三)通过工艺改进减少维持需求及其含意 90
七、葡萄糖变成青霉索的总转化率——Y(p/s) 91
八、结束语 92
(一)对发酵动力学的新理解 92
(二)对工艺改进方面的建议 92
第六章 青霉素生物合成与发酵过程研究的进展 George J．M．Hersbach等 94
一、生物合成与理论转化产率 94
二、生物化学的调节 96
三、青霉素生物合成的中间体和产物 97
(一)二肽 97
(二)三肽 97
(三)异青霉素N 98
(四)青霉素G或V 98
(五)定域(locallzation) 99
四、发酵过程的生理学与工艺学 100
(一)菌丝生长 100
(二)菌丝形态 102
(三)发酵液的流变学 104
(四)菌丝生长和青霉素产生的环境 105
(五)青霉素产生的动力学 106
(六)青霉素的降解 107
第七章 克拉维酸的生物合成及发酵 D．Butterworth 109
一、前言 109
二、历史及发现 109
三、克拉维酸产生菌 109
四、生物合成机制 110
五、发酵过程 111
(一)种子制备 111
(二)发酵养料 112
(三)生产过程 112
六、产品的捉取及精制 113
七、作用方式 114
八、销售应用 114
一、前言 115
第八章 新型β-内酰胺抗生素类的筛选 S．B．Zimmerman 115
二、筛选β-内酰胺抗生素类的原理 116
(一)作用方式 116
(二)效能和抗菌谱 117
(三)化学可变性 117
(四)其他抗生素类的潜在效能 117
(三)细菌作为β-内酰胺抗生索产生菌 118
(二)放线菌作为β-内酰胺抗生素产生菌 118
(一)真菌作β-内酰胺抗生素产生菌 118
三、寻找β-内酰膀抗生素产生菌 118
四、检测β-内酰脓类鹋筛选系统 119
(一)生物谱和理化数据比较 119
(二)β-内酰胺酶抑制剂 120
(二)头孢克罗 120
(三)β-内酰胺超敏菌突变株 121
(四)筛选细菌细胞壁抑制剂 121
(五)青霉素N产生菌的筛选 121
五、今后方向 122
六、假设筛选模型 122
第九章 β-内酰胺抗生素类的高效液相色谱法 R．D．Miller等 124
一、前言 124
二、青霉素抗生素类 125
(一)6-氨基青霉烷酸 125
(二)羟氨苄青霉素 127
(三)氨苄青霉素 127
(四)羧苄青霉素 127
(五)青霉素G 128
(六)青霉素V 128
(七)磺苄西林 129
(八)小结 129
三、头孢菌素抗生素类 129
(一)7-氨基头孢烷酸 129
(三)头孢孟多(Cefamandole) 130
(六)Ceftizoxime 131
(七)头孢氨苄 131
(五)头孢西丁 131
(十二)头孢匹林 135
(十一)头孢噻吩 135
(十三)头孢拉定 135
(一)Nocadicin A和B 138
(二)克拉维酸 140
(三)Thienamycin 141
(四)Olivanio Acid 142
五、含氧的β-内酰胺类 143
六、结束语 146
第十章 微生物酶与β-内酰胺抗生素的相互作用 N．H．Georgopapadakou等 148
一、前言 148
(一)β-内酰胺抗生素的分类 148
(二)β-内酰胺抗生素的作用方式 151
(三)与β-内酰胺抗生素相互作用的酶的分类 154
(一)通论 155
二、细菌的β-内酰胺抗生素结合蛋白 155
(二)革兰氏阴性菌的青霉素结合蛋白 157
(三)革兰氏阳性菌的青霉素结合蛋白 161
三、β-内酰胺抗生素抑制的酶 164
(一)DD-羧肽酶 165
四、β-内酰胺酶 170
(一)通论 170
(二)肽聚糖转肽酶 170
(二)革兰氏阳性菌β-内酰胺酶 172
(三)革兰氏阴性菌β-内酰胺酶 175
五、与β-内酰胺母核相互作用 180
(一)相互作用的组成 180
(四)头孢唑啉 180
(八)头孢来星 182
(九)头孢嚷啶 182
(二)链霉菌R61DD-羧肽酶 183
(三)β-内酰胺酶和β-内酰胺抑制剂 184
六、结束语 186
四、其他β-内酰胺化合物类 186
(十四)小结 186
(一)前言 188
一、实验室评价β-内酰胺抗生素类的程序 188
(二)体外实验程序 188
第十一章 β-内酰胺抗生素类的体内外实验室评价 A．K．Miller 188
(十)头孢菌素c 189
(三)体内实验程序 194
(四)体内外实验的相关性 197
二、典型的β-内酰胺抗生素类 198
第十二章 β-内酰胺抗生素类的构效关系 J．R．E．Hoover 202
一、前言 202
(一)结构 203
(二)活性 203
二、有临床应用价值的青霉素类 204
(一)天然的、生物合成的及有关的青霉素类 206
(二)耐青霉素酶的青霉素类 208
(三)广谱青霉素类 210
三、临床有效的头孢菌素类 219
(一)基本构效关系 221
(二)对β-内酰胺酶敏感的头孢菌素类 224
(三)具有特殊药代动力学性质的头孢菌素类 232
(四)耐β-内酰胺酶的头孢菌素类 238
(五)氧头孢菌素类 248
四、非典型β-内酰胺类 251
(一)青霉烯类和碳青霉烯类 252
(二)单环β-内酰胺类 265
(三)β-内酰胺酶抑制剂类 271
五、其它构效关系 281
第十三章 β-内酰胺抗生素类药物代谢动力学 K．O．Kwan J．D．Rogers 282
一、前言 282
二、青霉素类 282
(一)苄青霉素 283
(二)苯氧烷基青霉素类 285
(三)氯甲西林 287
(四)甲氧西林 287
(五)Anicillin 288
(六)乙氧萘青霉素 289
(七)异?唑青霉素类 292
(八)氨苄青霉素 295
(九)羟氨苄青霉素 296
(十)Azidocillin 297
(十一)依匹西林 298
(十二)Oyclacillin 298
(十三)羧苄青霉素 299
(十四)替卡西林 300
(十六)脲基青霉素类 301
(十五)磺苄西林 301
三、头孢菌素类 303
(一)头孢烷酸类 303
(二)去乙酰氧基头孢烷酸 312
(三)3-(5-甲基-1，3，4-硫二唑基-2-硫甲基)头孢-3-烯-4-羧酸 318
(四)3-(1-吡啶甲基)-头孢-3-烯-4-羧酸类 322
(五)3-[(1-甲基-1H-四唑基-5)硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸类 325
(六)3-脱乙酰氧甲基甲氧头孢烷酸的衍生物 329
(七)头孢呋新 332
(八)头孢唑肟 333
(九)R013-9904 334
(十)甲氧头孢菌素类 334
四、其他β-内酰胺抗生素类 337
(一)Moxalactam(LY 12 7935) 337
(二)克拉维酸 337
(三)Mecillinam 338
(一)非特异性腹泻 340
三、胃肠道副作用 340
二、非肠道给药的局部反应 340
第十四章 β-内酰胺抗生素类的副反应 M，0．Browning B．M．Tune 340
一、前言 340
(二)假膜性肠炎 341
(三)缺血性肠炎 341
四、免疫介导的毒性 341
(一)对人的毒性 341
(二)过敏机制 342
五、免疫性溶血性贫血 342
六、中性粒细胞减少症 343
(二)血浆凝血因子的异常 344
七、凝血障碍 344
(一)血小板功能不良 344
八、间质性肾炎和膀胱炎 345
(一)临床表现 345
(二)荧光免疫 345
(三)血小板减少症 346
(三)膀胱炎 346
九、肾毒性 346
(一)人类毒性 346
(二)细胞机理 347
(三)低毒性的头孢菌素 348
(四)毒性的分子基础 349
十、肝毒性 349
十一、神经毒性 350
(一)人体毒性 350
(二)动物毒性 350
(三)机理 350
(四)结构—活性的关系 351
十三、新的β-酰胺抗生素类 352
(五)中枢神经系统青霉素浓度的调节 352
(六)非特异性神经毒性反应 352
第十五章 β-内酰胺抗生素类的临床应用 J．V．Uri P．Actor 353
一、前言 353
二、青霉素类对人类感染的治疗 357
(一)青霉烷类：生物合成或天然青霉索类 357
(二)耐青霉素酶青霉素类 360
十二、“双硫醒”样反应 362
(三)广谱氨基青霉素类 363
(四)抗假单孢菌青霉素类 367
(五)脒基青霉烷酸——Amdinoeitlin 370
(六)非典型β-内酰胺菌素类 371
三、头孢菌素对人类感染的治疗 373
(一)头孢噻吩 375
(二)头孢噻啶 376
(三)头孢唑啉 376
(四)头孢孟多 377
(五)头孢西丁 377
(八)头孢雷特 378
(七)头孢呋新 378
(六)头孢美唑 378
(九)头孢尼西 379
(十)第三代头孢菌素类 379
(十一)口服头孢菌素类 383
四、β-内酰胺抗生素类用于抗菌化学预防 385
(一)内科领域中的预防应用 386
(二)外科领域中的预防应用 387
五、β-内酰胺抗生素类在牙科领域中的应用 389
六、β-内酰胺抗生素类在兽医实践中的应用 390