1 绪论 1
1.1 国内外生物技术药物研究与开发现状 1
目录 1
1.2 生物技术药物的分类 4
1.3 生物技术药物的来源 5
1.3.1 自然来源的生物技术药物 5
1.3.2 定向合成的生物技术药物 5
1.4 生物技术进展与新药研究 6
1.4.1 DNA重组技术与创新药物研究 6
1.4.2 基因组学与创新药物研究 7
1.4.3 蛋白质组学与创新药物研究 7
1.4.4 生物信息学与创新药物研究 8
1.4.5 生物芯片技术与创新药物研究 8
1.5 药物生物技术 9
参考文献 10
2.1 基因工程技术 12
2.1.1 基因工程操作技术 12
2 生物制药技术与单元操作过程 12
2.1.2 基因克隆的酶学基础 16
2.1.3 基因工程载体 18
2.1.4 DNA重组 20
2.1.5 重组菌的筛选 22
2.1.6 基因工程菌表达水平的优化 23
2.2 微生物培养技术 24
2.2.1 概述 24
2.2.2 微生物高产菌株的选育与基因工程菌的构建 24
2.2.3 微生物细胞的分批培养特性 25
2.2.4 微生物的培养方式 26
2.2.5 微生物产物合成模式与优化策略 27
2.2.6 微生物培养过程的优化控制 28
2.2.7 基因工程菌的培养 29
2.3 动物细胞培养技术 32
2.3.1 概论 32
2.3.2 动物细胞系的获取和建立 32
2.3.3 动物细胞的类型 33
2.2.4 动物细胞培养特性 33
2.3.5 动物细胞的培养方式 34
2.3.6 动物细胞的大规模培养及过程控制 35
2.3.7 动物细胞微载体培养技术 37
2.4 植物细胞培养技术 38
2.4.1 概述 38
2.4.2 培养细胞的获取 39
2.4.3 植物细胞培养过程特性 40
2.4.4 植物细胞培养方式 40
2.4.5 影响植物细胞培养的因素及优化策略 41
2.5.1 细胞破碎技术 45
2.5 生化物质的分离纯化技术 45
2.5.2 生化活性物质提取技术 46
2.5.3 沉淀技术 47
2.5.4 膜分离技术 50
2.5.5 离子交换技术 52
2.5.6 色谱法 53
2.5.7 结晶技术 58
2.5.8 干燥技术 60
参考文献 61
思考题 61
3 微生物药物 63
3.1 微生物药物的研究进展 63
3.1.1 传统抗生素的发展 64
3.1.2 半合成抗生素的发展 64
3.1.3 其他生理活性物质——微生物药物的最新成员 65
3.2 寻找微生物新药的主要途径和方法 65
3.2.1 建立新的筛选模型 65
3.2.5 构建能产生微生物新药的基因工程菌 66
3.3.1 研究微生物药物生物合成机制的常用方法 66
3.3 微生物药物生物合成的代谢调控 66
3.2.3 对已知微生物药物或微生物来源的先导化合物进行化学修饰 66
3.2.4 应用次级代谢产物的生物合成原理，“创造”微生物新药 66
3.2.2 扩大微生物来源 66
3.3.2 次级代谢产物和初级代谢产物的关系 68
3.3.3 几种重要的微生物代谢调节机制 70
3.3.4 青霉素、头孢菌素的生物合成机制和代谢调节 73
3.4 抗生素 79
3.4.1 β-内酰胺类抗生素 79
3.4.2 氨基糖苷类抗生素 82
3.4.3 MLS类抗生素 86
3.4.4 糖肽类抗生素 91
3.4.5 其他类别的抗细菌抗生素 94
3.4.6 抗肿瘤抗生素 97
3.4.7 肿瘤细胞多药抗性的遗传学特性 100
3.5 微生物来源的酶抑制剂 101
3.5.1 具有降血脂作用的酶抑制剂 101
3.5.3 抗血栓作用的酶抑制剂 104
3.5.2 降血压作用的酶抑制剂 104
3.5.4 具有抗肿瘤作用的酶抑制剂 105
3.5.5 抗病毒作用的酶抑制剂 107
3.6 免疫抑制剂 108
3.6.1 大环内酯与大环内酰胺类免疫抑制剂 108
3.6.2 杂环类免疫抑制剂 109
3.6.3 芳香族免疫抑制剂 109
3.6.4 肽类免疫抑制剂 109
3.7 其他类微生物合成药物 110
3.7.1 氨基酸类药物 110
3.7.2 维生素和辅酶类药物 112
3.7.3 核酸类药物 116
思考题 117
参考文献 118
4 动植物药物 120
4.1 中药有效成分的提取、纯化与结构鉴定 120
4.1.1 中药有效成分的提取、分离与纯化 120
4.1.2 中药有效成分的结构鉴定 121
4.2.1 萜类 122
4.2 天然植物药物的有效成分 122
4.2.2 生物碱类 126
4.2.3 香豆素、苯丙素类 127
4.2.4 黄酮素 128
4.2.5 甾体皂苷 130
4.2.6 挥发油类 132
4.2.7 多糖类 132
4.2.8 其他类 133
4.3 重要的植物药物 133
4.3.1 抗肿瘤药物 133
4.3.2 心脑血管药物 140
4.3.3 抗疟疾药物 143
4.3.4 抗病毒药物 145
4.3.5 抗肝炎药物 147
4.3.6 强心药物 148
4.4 中药现代化 150
4.4.1 中药信息现代化技术 150
4.4.2 中药、天然药物的GAP栽培技术 151
4.4.3 中药材品种整理和规范化 152
4.4.4 中药的化学物质基础研究 152
4.4.5 中药药理模型研究 153
4.4.6 中药复方研究 154
4.4.7 中药指纹图谱研究 156
4.4.8 中药制剂现代化研究 157
4.5 天然动物药物 158
4.5.1 多肽类药物 159
4.5.2 蛋白质类药物 162
4.5.3 多糖类药物 164
4.5.4 酶类药物 168
参考文献 170
思考题 170
5 海洋药物 172
5.1 概论 172
5.1.1 海洋药物的含义与内容 172
5.1.2 海洋药物的研究进展 173
5.2 海洋生物活性物质 175
5.2.1 多糖类 175
5.2.2 聚醚类 175
5.2.3 大环内酯类 177
5.2.4 萜类 178
5.2.5 生物碱 179
5.2.6 多肽类 181
5.2.7 糖苷类 183
5.2.8 不饱和脂肪酸 184
5.3 几种重要的海洋药物 185
5.3.1 具有抗肿瘤作用的海洋药物 185
5.3.2 具有心血管系统药理作用的海洋药物 187
5.3.3 具有神经系统药理作用的海洋药物 189
5.3.5 具有抗菌作用的海洋药物 190
5.3.4 具有抗病毒作用的海洋药物 190
5.3.6 具有抗衰老作用的海洋新药 191
5.4 海洋生物活性物质的制备技术 192
5.4.1 小分子化合物的提取和分离纯化 192
5.4.2 多糖类物质的提取和分离纯化 196
5.4.3 蛋白质多肽类物质的提取、分离与纯化 200
5.5 海洋生物活性物质的结构修饰 204
5.5.1 活性组分的构效关系研究 204
5.5.2 海洋生物活性物质的结构修饰 207
思考题 208
参考文献 209
6 基因工程药物 211
6.1 基因工程药物概论 211
6.1.1 基因工程药物的含义、种类和特点 211
6.1.2 研制基因工程药物的关键技术 213
6.1.3 基因工程药物应用现状及发展前景 218
6.2 基因工程蛋白质类药物 224
6.2.1 基因工程细胞因子类药物 224
6.2.2 基因工程肽类激素药物 248
6.2.3 重组溶血栓药物 253
6.2.4 基因工程酶类药物 257
6.2.5 重组可溶性受体和黏附分子 262
6.2.6 基因重组人血代用品 268
6.3 核酸药物 268
6.3.1 DNA药物 268
6.3.2 反义RNA 272
6.3.3 RNAi药物 274
6.3.4 核酶 277
6.3.5 脱氧核酶 279
思考题 280
参考文献 281
7 抗体工程药物 283
7.1 概论 283
7.1.1 抗体工程与抗体药物 283
7.1.2 抗体药物的特异性 285
7.1.3 抗体药物的多样性 285
7.2.1 抗体分子的基本结构 286
7.2 抗体分子的结构及生理活性 286
7.1.4 抗体药物的主要研究方向 286
7.2.2 抗体分子的种类及体内分布 289
7.3 杂交瘤技术与单克隆抗体 291
7.3.1 杂交瘤细胞的建立 292
7.3.2 杂交瘤细胞的检定 294
7.3.3 单克隆抗体的制备 295
7.3.4 单克隆抗体的鉴定 296
7.4.1 基因工程抗体常用的表达系统 298
7.4 基因工程抗体 298
7.4.2 人鼠嵌合抗体 300
7.4.3 鼠单抗可变区人源化抗体 302
7.4.4 小分子抗体 303
7.5 抗体免疫偶联技术 307
7.5.1 小分子药物与单克隆抗体偶联技术 307
7.5.2 毒素及大分子多肽药物与单克隆抗体偶联技术 310
7.6 几类重要的抗体药物 311
7.6.1 治疗肿瘤的抗体药物 311
7.6.2 抗病毒的抗体药物 315
7.6.3 抗体的放射免疫显像与疾病诊断 316
参考文献 317
思考题 317
8 疫苗生物技术 319
8.1 疫苗的基本成分、生理作用基础和特征 320
8.1.1 抗原 320
8.1.2 佐剂 323
8.2 疫苗设计的技术基础 326
8.2.1 疫苗设计的生物学基础 326
8.1.4 稳定剂、灭活剂及其他相关成分 326
8.1.3 防腐剂 326
8.2.2 疫苗设计的安全要求 328
8.2.3 体液免疫或细胞免疫的设计考虑 330
8.2.4 疫苗设计中B细胞、T细胞表位的选择 331
8.2.5 疫苗配方设计——输送系统和佐剂设计 334
8.2.6 疫苗控释技术 335
8.3 灭活疫苗 336
8.3.1 灭活疫苗的使用现状和研究进展 336
8.3.2 疫苗灭活方法对机体免疫应答的影响 337
8.3.4 细菌性灭活疫苗和类毒素的制备工艺 338
8.3.3 灭活疫苗的设计 338
8.3.5 病毒性灭活疫苗的制备工艺 340
8.4 减毒活疫苗 341
8.4.1 减毒活疫苗的使用现状与研究进展 342
8.4.2 减毒活疫苗的免疫学特性 343
8.4.3 减毒活疫苗的设计 343
8.4.4 减毒活疫苗的制备技术 344
8.5 重组疫苗 345
8.5.1 重组疫苗的使用现状及研究进展 345
8.5.2 重组疫苗类型 347
8.5.3 重组疫苗的设计与制备 349
8.6 合成多肽疫苗 354
8.7 DNA疫苗 355
8.7.1 DNA疫苗的研究进展 355
8.7.2 DNA疫苗的免疫学特性 355
8.7.3 DNA疫苗的构建与制备 357
8.7.4 DNA疫苗的接种途径 360
8.7.5 DNA疫苗的安全性评价 360
8.8.1 治疗性疫苗的机制及影响因素 361
8.8 治疗性疫苗 361
8.8.2 治疗性疫苗的研究进展 362
8.8.3 治疗性疫苗存在的问题和发展前景 365
思考题 365
参考文献 365
9 手性药物的生物合成 367
9.1 手性化学 367
9.1.1 手性分子 367
9.1.3 立体选择性 369
9.1.2 构型 369
9.1.4 对映体过量 370
9.1.5 手性化合物的分离分析方法 370
9.2 手性药物的生物活性 372
9.2.1 手性药物 372
9.2.2 手性药物的三点作用模式 372
9.2.3 手性药物的立体构型与内在活性 373
9.2.4 手性药物的生物活性类型 374
9.2.5 手性药物的药物动力学 377
9.2.6 单一对映体手性药物的使用现状与发展前景 378
9.3 单一对映体手性药物的制备方法 379
9.2.7 我国手性药物工业的发展状况及发展策略 379
9.3.2 化学不对称合成法 380
9.3.3 手性源合成法 380
9.3.1 物理和化学拆分法 380
9.3.4 直接提取法 381
9.3.5 生物转化法 381
9.4 生物催化的不对称氧化反应 382
9.4.1 单加氧酶催化的不对称氧化反应 382
9.4.2 双加氧酶催化的不对称氧化反应 385
9.4.3 脱氢酶催化的不对称氧化反应 386
9.4.4 应用不对称氧化反应合成手性药物或其中间体的实例 386
9.5 生物催化的不对称还原反应 387
9.5.1 脱氢酶催化的不对称还原反应 387
9.5.2 酵母细胞催化的不对称还原反应 390
9.5.3 其他微生物催化的不对称还原反应 392
9.5.4 应用不对称还原反应合成手性药物或其中间体的实例 392
9.6.1 酯酶催化的不对称水解反应 393
9.6.2 脂肪酶催化的水解反应 393
9.6 生物催化的不对称水解和酯化反应 393
9.6.3 微生物环氧化物水解酶及其催化的不对称反应 395
9.6.4 腈的不对称水解反应 395
9.6.5 酰胺的不对称水解反应 396
9.6.6 应用不对称水解反应合成手性药物或其中间体的实例 398
9.6.7 应用不对称酯化反应合成手性药物或其中间体的实例 400
9.7 转移和裂合反应 400
9.7.1 转移反应 401
9.7.2 裂合反应 402
9.7.4 应用裂合反应合成手性药物或其中间体的实例 405
9.7.3 应用转移反应合成手性药物或其中间体的实例 405
9.8 影响生物催化过程立体选择性的因素及优化措施 406
9.8.1 生物催化剂因素及其改善方法 407
9.8.2 底物因素及其改善方法 408
9.8.3 介质因素及其改善方法 409
9.8.4 其他因素及其改善方法 412
思考题 413
参考文献 414
中英文索引 416