第1章 药物、生物制剂与生物药物 1
1.1 药品简介 1
1.2 生物药物与药物生物技术 2
1.3 制药工业历史 3
1.4 生物药物时代 4
1.5 生物药物：现状与前景 7
1.6 生物来源的传统药物 9
1.6.1 动物来源的药物 9
1.6.2 植物来源的药用物质 17
1.6.3 微生物来源的药物 21
1.7 结语 24
进一步阅读材料 25
第2章 药物开发过程 27
2.1 药物发现 28
2.1.1 基因组学及相关技术对药物发现的影响 28
2.1.2 植物作为药物来源 33
2.1.3 微生物药物 34
2.1.4 合理药物设计 34
2.1.5 药物发现的组合方法 35
2.1.6 初始产品描述 38
2.2 专利 39
2.2.1 什么是专利以及什么可以申请专利？ 39
2.2.2 专利类型 40
2.2.3 专利申请 40
2.2.4 生物技术专利 41
2.3 生物药物的递送 42
2.3.1 口腔递送系统 42
2.3.2 肺部递送 43
2.3.3 鼻、黏膜和皮肤穿透递送系统 44
2.4 临床前试验 44
2.4.1 药代动力学和药效学 45
2.4.2 毒性研究 45
2.4.3 生殖毒性和致畸性 46
2.4.4 致突变性、致癌性及其他试验 46
2.5 临床试验 47
2.5.1 临床试验设计 48
2.5.2 试验规模和研究群体 48
2.5.3 随机对照研究 49
2.5.4 其他试验设计 49
2.6 管理机构的作用和职能 50
2.6.1 美国食品药品管理局 51
2.6.2 欧洲法规 54
2.6.3 日本的药品注册 57
2.6.4 药品批准的世界协调 58
2.7 结语 58
进一步阅读材料 58
第3章 药品制造过程 61
3.1 国际药典 61
3.1.1 马丁代尔药典——特别药典 61
3.2 优良药品制造规范指南 63
3.3 药品制造车间 64
3.3.1 洁净间 64
3.3.2 清洁、净化和消毒（CDS） 66
3.3.3 一般制造区的清洁、净化和消毒 67
3.3.4 加工仪器的清洁、净化和消毒 67
3.3.5 生物制药的制造用水 69
3.3.6 纯净水和注射用水的制备 69
3.3.7 注射用水输送系统 71
3.3.8 文件 72
3.3.9 制造规格 73
3.3.10 制造方案、工艺和包装说明 73
3.3.11 记录 73
3.3.12 制造记录 73
3.4 生物药物的来源 74
3.4.1 大肠杆菌作为重组治疗性蛋白质制造的来源 74
3.4.2 在动物细胞系统中表达重组蛋白质 77
3.4.3 其他制造系统：酵母 77
3.4.4 真菌制造系统 77
3.4.5 转基因动物 78
3.4.6 转基因植物 81
3.4.7 昆虫细胞表达系统 82
3.5 终产品的制造 83
3.5.1 细胞库系统 83
3.5.2 上游过程 84
3.5.3 微生物细胞的发酵 86
3.5.4 哺乳动物细胞培养系统 87
3.5.5 下游工艺 88
3.5.6 成品配方 92
3.5.7 改变蛋白质生物活性的影响因素 92
3.5.8 蛋白质降解 93
3.5.9 蛋白质脱酰胺作用 93
3.5.10 氧化和二硫化物转换 94
3.5.11 糖蛋白糖基化模式的改变 95
3.5.12 在终产物中加入稳定剂 97
3.5.13 终产品的灌装 98
3.5.14 冷冻干燥 100
3.5.15 加贴标签和包装 102
3.6 终产品的分析 102
3.6.1 蛋白质类污染物 102
3.6.2 从产品中去除蛋白质修饰体 103
3.6.3 产品的功效 103
3.6.4 蛋白质浓度的确定 105
3.6.5 蛋白质类杂质的检测 105
3.6.6 毛细管电泳 107
3.6.7 高压液相层析（HPLC） 107
3.6.8 质谱（MS） 108
3.6.9 免疫学方法检测污染物 109
3.6.10 氨基酸组成分析 109
3.6.11 肽谱 110
3.6.12 N末端序列 110
3.6.13 二级和三级结构的分析 112
3.6.14 内毒素和其他热原类污染物 112
3.6.15 内毒素分子 112
3.6.16 热原检测 113
3.6.17 DNA 116
3.6.18 细菌和病毒污染 116
3.6.19 病毒检测 117
3.6.20 其他污染 118
3.6.21 认证研究 118
进一步阅读材料 120
第4章 细胞因子：干扰素家族 122
4.1 细胞因子 122
4.1.1 细胞因子受体 125
4.1.2 细胞因子作为生物药物 126
4.2 干扰素 127
4.2.1 IFN-α的生物化学 128
4.2.2 IFN-β 128
4.2.3 IFN-γ 128
4.2.4 IFN信号转导 129
4.2.5 干扰素受体 129
4.2.6 JAK-STAT通路 129
4.2.7 干扰素JAK-STAT通路 131
4.2.8 干扰素的生物活性 132
4.2.9 eIF-2α蛋白激酶体系 134
4.2.10 干扰素生物技术 135
4.2.11 IFN-α的生产和医疗应用 136
4.2.12 IFN-β的医疗应用 138
4.2.13 IFN-γ的医疗应用 139
4.2.14 干扰素毒性 141
4.2.15 其他IFN 141
4.3 结语 142
进一步阅读材料 142
第5章 细胞因子：白介素与肿瘤坏死因子 145
5.1 白介素2 146
5.1.1 IL-2的生产 148
5.1.2 IL-2与癌症治疗 149
5.1.3 IL-2与感染性疾病 150
5.1.4 安全性问题 150
5.1.5 IL-2活性的抑制 151
5.2 白介素1 151
5.2.1 IL-1的生物学活性 152
5.2.2 IL-1生物技术 153
5.3 白介素3：生物化学与生物技术 153
5.4 白介素4 154
5.5 白介素6 155
5.6 白介素11 157
5.7 白介素5 158
5.8 白介素12 159
5.9 肿瘤坏死因子 161
5.9.1 TNF生化 161
5.9.2 TNF-α的生物学活性 162
5.9.3 免疫和炎症 162
5.9.4 TNF受体 163
5.9.5 TNF：治疗方面 164
进一步阅读材料 165
第6章 造血生长因子 167
6.1 白介素作为造血生长因子 169
6.2 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 169
6.3 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF） 170
6.4 粒细胞－巨噬细胞－集落刺激因子（GM-CSF） 170
6.5 CSF的临床应用 171
6.6 白血病抑制因子（LIF） 173
6.7 促红细胞生成素（EPO） 173
6.7.1 EPO受体和信号转导 174
6.7.2 EPO生成的调节 175
6.7.3 EPO的治疗用途 176
6.8 血小板生成素 179
进一步阅读材料 180
第7章 生长因子 182
7.1 生长因子与创伤愈合 183
7.2 胰岛素样生长因子（IGF） 184
7.2.1 IGF生物化学 184
7.2.2 IGF受体 184
7.2.3 IGF结合蛋白 185
7.2.4 生物学作用 186
7.2.5 IGF与胚胎发育 186
7.2.6 IGF与生长 186
7.2.7 肾脏和生殖作用 187
7.2.8 神经元和其他作用 188
7.3 表皮生长因子（EGF） 188
7.3.1 EGF受体 189
7.4 血小板源性生长因子（PDGF） 190
7.4.1 PDGF受体和信号转导 190
7.4.2 PDGF与创伤愈合 191
7.5 成纤维细胞生长因子（FGF） 191
7.6 转化生长因子（TGF） 193
7.6.1 TGF-α 193
7.6.2 TGF-β 193
7.7 神经营养因子 194
7.7.1 神经营养蛋白 195
7.7.2 神经营养蛋白受体 196
7.7.3 神经营养蛋白低亲和力受体 197
7.7.4 睫状神经营养因子和胶质细胞系源性神经营养因子 197
7.8 神经营养因子和神经退行性变疾病 197
7.8.1 肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和周围神经病变 198
7.8.2 神经营养因子和脑部神经退行性变疾病 198
进一步阅读材料 199
第8章 治疗用激素 201
8.1 胰岛素 201
8.1.1 糖尿病 202
8.1.2 胰岛素分子 203
8.1.3 胰岛素受体与信号转导 204
8.1.4 胰岛素产品 205
8.1.5 猪胰岛素的酶转化 207
8.1.6 重组DNA技术制备胰岛素产品 208
8.1.7 胰岛素产品配方 210
8.1.8 基因工程胰岛素 211
8.1.9 胰岛素的其他用药方法 213
8.1.10 用胰岛素合成细胞治疗糖尿病 213
8.2 胰高血糖素 213
8.3 人生长激素（hGH） 215
8.3.1 生长激素释放因子（GHRF）与抑制因子（GHRIF） 215
8.3.2 GH受体 216
8.3.3 GH的生理作用 216
8.3.4 GH的治疗作用 217
8.3.5 重组hGH（rhGH）与垂体性矮小 218
8.3.6 先天性身材矮小与特纳综合征 218
8.3.7 hGH的代谢作用 218
8.3.8 GH、泌乳与排卵 219
8.4 促性腺激素 219
8.4.1 促卵泡激素（FSH）、黄体激素（LH）和人绒毛膜促性腺激素（hCG） 220
8.4.2 妊娠母马血清促性腺激素（PMSG） 223
8.4.3 抑制素与刺激素 223
8.4.4 LHRH及其对促性腺激素的调节作用 225
8.4.5 促性腺激素在医学与兽医学方面的应用 225
8.4.6 FSH、LH和hCG的来源与医学应用 225
8.4.7 重组促性腺激素 227
8.4.8 促性腺激素在兽医学中的应用 228
8.4.9 促性腺激素释放激素（GnRH） 228
8.4.10 其他批准用于临床的重组激素 229
8.5 结语 230
进一步阅读材料 231
第9章 血液制品和治疗性酶 233
9.1 疾病传播 233
9.2 全血 234
9.3 血小板和红细胞 234
9.4 血液代用品 235
9.4.1 右旋糖酐 235
9.5 白蛋白 236
9.5.1 明胶蛋白 237
9.5.2 携氧血液替代品 237
9.6 止血 238
9.6.1 凝集通路 238
9.6.2 凝血途径的终末步骤 240
9.6.3 凝血障碍 243
9.6.4 因子Ⅷ和血友病 243
9.6.5 因子Ⅷ的生产 244
9.6.6 因子Ⅸ、Ⅶa和Ⅷ 246
9.6.7 抗凝剂 246
9.6.8 抗凝血酶 251
9.6.9 溶栓剂 252
9.6.10 治疗用酶 257
9.6.11 超氧化物歧化酶 262
进一步阅读材料 265
第10章 抗体、疫苗和佐剂 267
10.1 多克隆抗体制剂 267
10.1.1 抗D免疫球蛋白 269
10.1.2 正常人免疫球蛋白 270
10.1.3 乙型肝炎和破伤风免疫球蛋白 270
10.1.4 抗蛇毒素及抗蜘蛛毒素 270
10.2 单克隆抗体 271
10.2.1 杂交瘤技术制备单克隆抗体 271
10.2.2 抗体筛选：噬菌体展示技术 273
10.2.3 单克隆抗体的治疗应用 274
10.2.4 肿瘤免疫 276
10.2.5 鼠源单抗的抗原性 283
10.2.6 嵌合抗体和人源化抗体 284
10.2.7 抗体片段 286
10.2.8 单克隆抗体的其他治疗性应用 286
10.3 疫苗技术 287
10.3.1 传统疫苗制剂 288
10.3.2 基因工程对疫苗技术的影响 291
10.3.3 艾滋病疫苗的开发 295
10.3.4 正在进行临床试验的AIDS疫苗 296
10.3.5 肿瘤疫苗 298
10.3.6 重组兽用疫苗 298
10.3.7 佐剂技术 298
10.3.8 佐剂作用模式 299
进一步阅读材料 302
第11章 核酸治疗 305
11.1 基因治疗 305
11.1.1 基因治疗的基本方法 306
11.1.2 其他一些问题 307
11.1.3 基因治疗中应用的载体 308
11.1.4 质粒DNA的制造 315
11.1.5 基因治疗与遗传性疾病 317
11.1.6 基因治疗与癌症 319
11.1.7 基因治疗与AIDS 320
11.1.8 DNA疫苗 320
11.1.9 基因治疗：其他一些考虑 321
11.2 反义技术 321
11.2.1 反义寡核苷酸 322
11.2.2 寡核苷酸的用途、优点和不足 323
11.2.3 寡核苷酸的递送与细胞摄取 324
11.2.4 寡核苷酸的制备 324
11.2.5 获批反义药物——Vitravene 324
11.2.6 反基因序列与核酶 325
11.3 结语 325
进一步阅读材料 326
附录1 美国与欧盟批准的生物技术药物 328
附录2 部分生物制药业相关的网址 334
1．部分生物技术／制药／医学组织机构 334
2．规章法规及联合体的站点 334
3．部分生物制药公司 335
4．蛋白质和基因 335
附录3 经欧洲委员会准许，选自欧洲药典的两则专论 337
Ⅰ 重组DNA技术产品 337
Ⅱ 干扰素α2浓缩液 340
附录4 人用生物药物产品的制造 344