第1章 半合成抗生素的工业化合成 1
1 半合成抗生素的早期概况（1950—1970） 1
1.1 半合成抗生素的发展 1
1.2 6-APA、7-ACA和7-ADCA的发现 2
1.3 前工业化工艺 4
2 第一代工业化工艺 5
2.1 产量最大的产品 5
2.2 氨苄青霉素工艺的生命周期 8
2.3 苯甘氨酸产品链的发展 12
2.4 阿莫西林的工业化工艺 16
2.5 对羟基苯甘氨酸的发展 17
2.6 头孢菌素工艺 19
2.7 市场与工艺的发展 24
3 第二代工业化工艺 29
3.1 生物催化作用介绍 29
3.2 与6-APA和7-ADCA的酶催化链接 30
3.3 针对（工艺）整合的最初工作 32
4 第三代工艺 34
4.1 市场前景 34
4.2 工艺前瞻 36
5 参考文献 37
5.1 书籍类 37
5.2 综述类 37
第2章 头孢菌素类抗生素化学的分子精度 39
1 引言 39
2 头孢菌素类抗生素络合物的包合型络合作用 42
2.1 与β-萘酚的络合 42
2.2 包合结构中的诱导适配现象 47
2.3 通过分子模型预测包合物的构成 55
2.4 萘类衍生物络合剂的效率 57
2.5 酶法合成头孢拉定中用于包合作用的绿色络合剂 61
2.6 利用包合作用诱导不对称转化的头孢菌素合成 63
3 氨基酸侧链的合成 65
3.1 相关文献 65
3.2 对羟基苯甘氨酸（HPG）Mannich缩合的区域化学 67
3.3 从对-苯醌合成对-羟基甘氨酸 68
4 头孢菌素β-内酰胺核的修饰 71
4.1 从7-氨基头孢烷酸（7-ACA）合成3-羟基头孢 71
4.2 从3-羧基头孢合成3-氯头孢 73
4.3 3-甲酰头孢菌素的Wittig反应 74
4.4 结束语 75
5 参考文献 75
第3章 β-内酰胺类抗生素合成中的生物催化剂和生物催化 78
1 引言 78
2 侧链供体处理技术的发展 79
2.1 现有路线 79
2.2 通过脂肪酶催化氨解苯甘氨酸酯的动态动力学水解 80
2．3 酶水解消旋的苯氨基乙腈 82
2.4 侧链供体的替代物：热力学链接 85
3 侧链的活性降解、链接和循环使用 86
3.1 α-氨基酸的无盐酯化 86
3.2 PGA和PGM混合链接到6-APA 88
3.3 利用D-苯氨基乙腈两步一锅法合成头孢羟氨苄 91
4 开发优质催化剂用于β-内酰胺类抗生素的合成 92
4.1 引言 92
4.2 在有机溶剂中合成β-内酰胺类抗生素 93
4.3 在水溶液中，利用青霉素水解酶的交联聚合物作为有效的链接催化剂 94
4.4 利用交联的多枝聚合物青霉素酰化酶有效地合成β-內酰胺类抗生素 96
4.5 固定在交联的对苯二甲胺上的固定化青霉素酰化酶：如游离酶活性一样的异相催化 97
4.6 利用助剂增加S/H比值 100
4.7 青霉素酰化酶活性位点的减弱 101
4.8 失活的青霉素酰化酶的LC-MS 105
5 青霉素酰化酶催化的合成与氨基分解 107
5.1 青霉素酰化酶合成二肽：一种化学酶法获得光学纯二酮哌嗪类化合物的路线 107
5.2 在水相-有机相中，青霉素酰化酶催化氨解反应 108
6 结论与展望 112
7 致谢 114
8 参考文献 114
第4章 青霉素制备过程中的处理技术与一体化处理技术 118
1 引言 118
1.1 半合成青霉素的合成 118
1.2 酶催化生产阿莫西林 119
1.3 由青霉素G生产阿莫西林的捷径 121
1.4 本章梗概 123
2 抗生素相行为综述 123
2.1 校正模型 124
2.2 混合溶剂的溶解性 125
2.3 混合溶剂的分离 126
2.4 相关的不同萃取系统 128
2.5 一般的极性扫描 129
2.6 注释 131
3 热力学控制的阿莫西林合成过程 131
3.1 背景 131
3.2 热力学控制的悬浮-悬浮过程的可行性 132
3.3 共溶剂的添加 133
4 动力学控制的APA与HPGM酶链接 134
4.1 动力学控制的悬浮-悬浮反应 134
4.2 模拟 135
5 由青霉素G合成阿莫西林的捷径 137
5.1 萃取酶催化青霉素G的水解 137
5.2 萃取催化的模型 138
5.3 实验转化率和模型预测 139
5.4 将青霉素G的萃取水解与动力学控制合成阿莫西林相结合的工艺 141
5.5 在无水有机溶剂中进行一锅法捷径 143
5.6 注释 144
6 多功能生物反应器 145
6.1 分离反应器的模型 145
6.2 与萃取水解反应相似的结果 147
6.3 案例研究：青霉素G的水解 149
6.4 分步萃取合成反应器 150
7 简单的和多组分的SSA的结晶 151
7.1 模型 151
7.2 批量放大实验 152
7.3 结晶：形态学与动力学 154
7.4 批处理结晶过程的模拟 155
7.5 注释 156
8 结论 157
9 致谢 158
10 参考文献 158
第5章 生物催化生产半合成头孢类抗生素：处理技术与一体化 164
1 背景 164
2 决定性思路 164
3 生物催化反应 166
3.1 利用固定化酶对己二酰基-7-ADCA进行水解 168
3.2 利用固定化酶合成头孢氨苄 171
4 生物催化剂自身：形式 173
4.1 细胞还是酶 173
4.2 游离的还是固定化的 174
4.3 游离的或固定化的生物催化剂：己二酰-7-ADCA的水解 175
4.4 游离的或固定化的：头孢氨苄的合成 177
4.5 扩散限制 180
5 生物催化和它的环境：反应介质 180
5.1 液体／液体 181
5.2 固相／固相 181
5.3 热力学模型 183
6 生物催化反应器 183
6.1 标准的还是新式的 183
6.2 非等温生物反应器 184
6.3 批量生产还是连续生产 184
6.4 批量或连续：己二酰-7-ADCA的水解 185
7 处理过程的一体化 188
7.1 头孢氨苄的合成与副产品的原位除去 189
7.2 己二酰-7-ADCA的水解与头孢氨苄的合成的结合 192
7.3 反应和产品移去的结合 193
7.4 己二酰-7-ADCA的水解和下游处理 194
7.5 过程概念 196
8 未来展望 197
9 致谢 198
10 参考文献 198
第6章 用于半合成抗生素酶的工程化 202
1 引言 202
2 青霉素酰化酶 202
3 大肠杆菌青霉素酰化酶 204
3.1 青霉素酰化酶的底物特异性、专一性 205
3.2 3-D结构 207
4 大肠杆菌酰化酶在半合成β-内酰胺类抗生素合成中的应用 208
4.1 青霉素酰化酶中酶与底物的相互作用 209
4.2 动力学问题 209
4.3 蛋白质工程 214
5 展望 218
5.1 现有生物催化剂的优化 218
5.2 新的青霉素酰化酶 218
5.3 α-氨基酸酯的水解酶 219
5.4 乙酰转移酶 220
5.5 发酵生产半合成青霉素和头孢类抗生素 221
6 致谢 222
7 参考文献 222
第7章 青霉素G发酵过程中新陈代谢的模型化 227
1 引言 227
1.1 “细胞工厂”的概念 227
1.2 现有精细化学品生产与“细胞工厂”对比 227
1.3 产黄青霉菌细胞工厂 229
1.4 细胞工厂，机会的问题和一个“有目的直接应用” 230
1.5 新陈代谢过程的关键问题 232
2 青霉素G生物合成新陈代谢瓶颈的可能位置 233
3 产黄青霉菌成长和青霉素G生产的化学计量模型的发展 236
3.1 互补反应路径 236
3.2 细胞溶质NDAPH的再生 237
3.3 半胱氨酸的生物合成 237
3.4 细胞内部的分室 237
3.5 溶剂通过细胞膜的传递 238
3.6 细胞内部的转运 239
4 在产黄青霉菌的高产菌株生长和青霉素生产的能量学 239
4.1 最大产率的估计 239
4.2 新陈代谢系统中ATP化学计量模型 241
4.3 ATP化学计量参数的估计 242
4.4 底物的最大产率与维持系数 246
4.5 青霉素的最大理论产率 247
4.6 有氧气时的最大产率和维持系数 247
4.7 对生产青霉素过程中额外需求能量估计值的验证 248
4.8 作为ATP计量化学参数函数的最大产率与维持系数的表达 249
5 生物合成青霉素G中，利用代谢分析来确定代谢瓶颈 250
5.1 确定青霉素生产的主要节点 250
5.2 葡萄糖、乙醇和乙酯的限制性恒化培养 251
5.3 稳定态的平衡数据 253
5.4 青霉素的产率是生长速度的函数 254
5.5 在主要点周围流动系数的改变 256
5.6 细胞溶质NADPH的供应 257
6 应用13C-NMR对细胞内部流动进行统计 258
6.1 稳定状态下代谢流分析中的问题 258
6.2 克服不可观察流动的解决方法 259
6.3 在代谢流动分析中使用13C-NMR 261
6.4 13C标记研究的结果 262
7 对产黄青霉菌中青霉素-G生产调节的最初模型化工作 263
7.1 控制系统和产品形成 263
7.2 青霉素生产的简单动力学模型 263
8 结论和展望 265
9 参考文献 266