第一篇 多发性硬化的病因学、发病机制和病理学第一章 病因学 2
一、遗传因素 2
二、感染因素 6
三、内分泌因素 8
四、环境因素 8
第二章 流行病学 13
一、性别差异与年龄特征 13
二、患病率和发病率 13
三、地理分布 18
四、人种分布 19
五、移民流行病学调查 19
六、死亡率调查 19
七、遗传易感性 19
八、环境因素研究 20
第三章 发病机制 30
第一节 白介素-12、干扰素γ及自然杀伤细胞参与多发性硬化的免疫病理过程 30
第二节 多发性硬化炎症反应的触发和血脑屏障的破坏 34
一、CD4+T细胞受体与自身髓鞘抗原 34
二、病毒感染触发、加重炎症反应 36
三、血脑屏障破坏将炎症反应推上一个台阶 36
第三节 Ⅰ型T细胞（γδT细胞）在多发性硬化发病机制中的作用 38
一、γδT细胞简介 38
二、γδT细胞在多发性硬化急性期向中枢神经系统迁移 39
三、γδT细胞与热休克蛋白、少突胶质细胞的相互关系 39
四、γδT细胞与细胞因子、趋化因子及其受体的关系 40
五、γδT细胞的跨内皮迁移 40
第四节 Ⅱ型T细胞（αβT细胞）与多发性硬化 42
一、αβT细胞受体多样性与抗原识别 42
二、多发性硬化中αβT细胞的数量改变 43
三、多发性硬化发病中的T细胞受体αβ链基因重排及意义 44
四、αβT细胞对髓鞘抗原的识别与识别后活化 44
第五节 CD4+T细胞与多发性硬化 46
一、Tm与多发性硬化发病 47
二、白介素-23/Th17轴与多发性硬化发病 49
第六节 CD4+CD25＋调节性T细胞与多发性硬化的关联性研究 53
一、调节性T细胞的特性 53
二、调节性T细胞的免疫效应机制 53
三、调节性T细胞与多发性硬化的关联性 54
四、调节性T细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎中的效应 54
五、叉状头／翅膀状螺旋转录因子与调节性T细胞的关系 55
六、Th17／调节性T细胞失衡在多发性硬化发病和治疗中的意义 55
七、Treg与多发性硬化及其动物模型的治疗应用 57
八、共聚体与叉状头／翅膀状螺旋转录因子、调节性T细胞的关系 58
第七节 Th1/Th2细胞与多发性硬化 60
一、Th1与多发性硬化 60
二、Th2与多发性硬化 62
三、Th0与多发性硬化 64
第八节 细胞因子与多发性硬化 66
一、Th1型细胞因子 66
二、Th2型细胞因子 70
第九节 多发性硬化T细胞钾离子通道研究进展 74
一、T淋巴细胞钾离子通道 75
二、钾离子通道与T细胞活化 75
三、钾离子通道与MS发病、诊断、治疗的关系 77
第十节 髓鞘脱失机制 80
一、髓鞘及髓鞘脱失 80
二、αβT细胞在髓鞘脱失中的作用 81
三、γδT细胞在髓鞘脱失中的作用 82
第十一节 轴索损害及其机制 84
一、MS中轴索损害的证据 84
二、多发性硬化中轴索损害的阶段学说 87
三、多发性硬化时轴索损害的发病机制 88
四、轴索损害和髓鞘脱失的关系 90
第十二节 细胞黏附分子与多发性硬化 92
一、细胞黏附分子与血脑屏障 92
二、细胞黏附分子的抗原呈递作用 93
三、细胞黏附分子与多发性硬化的治疗 94
第十三节 细胞凋亡与多发性硬化 96
一、转化生长因子-β与细胞凋亡 96
二、Fas蛋白与细胞凋亡 97
三、内源性皮质醇与T细胞凋亡 98
四、干扰素γ与少突胶质细胞凋亡 99
五、T细胞的凋亡和巨噬细胞的凋亡 100
六、细胞凋亡与MS的治疗 101
第十四节 多发性硬化的灰质病变 103
一、灰质改变的病理特征 104
二、灰质损害的MRI表现 104
三、灰质改变的免疫机制 106
四、灰质损害与认知功能障碍 107
五、灰质损害与多发性硬化病程的关系 108
第十五节 多发性硬化复发和进展的机制 109
一、髓鞘抗原决定簇与多发性硬化复发和进展 109
二、非特异性免疫反应与多发性硬化复发和进展 111
三、与中枢神经系统相关的复发和进展 111
四、异位淋巴滤泡样结构与多发性硬化复发和进展 112
五、抗原特异性免疫反应与多发性硬化复发和进展 113
六、进展性病变与小胶质细胞／巨噬细胞反应的关系 114
第十六节 自身抗体与多发性硬化 115
一、髓鞘碱性蛋白抗体与多发性硬化发病 116
二、髓鞘少突胶质糖蛋白抗体与MS发病 117
三、抗甲状腺抗体与多发性硬化 118
四、冷反应性淋巴细胞毒素抗体及平滑肌抗体与多发性硬化 119
五、抗脑抗体与MS 121
第十七节 异常T细胞迁移与多发性硬化 123
一、趋化因子与T细胞迁移 123
二、黏附分子与T细胞迁移 125
第十八节 磷脂酶A2在多发性硬化发病中的作用 128
一、磷脂酶A2简介 128
二、磷脂酶A2在人类神经系统中的表达 129
三、磷脂酶A2在神经系统疾病中的作用 129
四、磷脂酶A2与多发性硬化 129
第四章 病理学 135
第一节 多发性硬化基本的病理学表现 135
一、经典的多发性硬化Charcot型的病理 135
二、急性多发性硬化Marburg型的病理 136
三、视神经脊髓炎——Devic病的病理 137
四、Balo同心圆硬化病理 137
五、髓鞘溶解性弥漫性硬化——Schilder病的病理 138
第二节 多发性硬化的斑块类型 138
一、非活动性斑块 138
二、活动性斑块 138
三、破坏性斑块 139
四、阴影斑块 139
第三节 多发性硬化病理学特征 139
一、多发性硬化中的脱髓鞘 139
二、多发性硬化中的轴突丧失 142
三、多发性硬化中的髓鞘再生 144
四、多发性硬化中的皮质损伤 147
第四节 结论 148
第五章 动物模型研究 156
第一节 动物模型发展史 156
第二节 实验性自身免疫性脑脊髓炎模型与多发性硬化的比较 159
第三节 实验性自身免疫性脑脊髓炎模型抗原的特点 162
一、实验性自身免疫性脑脊髓炎模型抗原的发现 162
二、髓鞘蛋白脂质蛋白1／亲脂素 163
三、髓鞘碱性蛋白 164
四、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 165
第四节 实验性自身免疫性脑脊髓炎模型的动物与各种动物模型的特点 167
一、鼠 167
二、猴 168
三、兔 168
四、豚鼠 168
五、大鼠 169
六、非人灵长目动物 169
七、小鼠 170
第五节 实验性自身免疫性脑脊髓炎模型制备 171
一、主动免疫实验性自身免疫性脑脊髓炎 172
二、被动免疫的实验性自身免疫性脑脊髓炎 174
第六节 实验性自身免疫性脑脊髓炎的病理改变 176
第七节 实验性自身免疫性脑脊髓炎的临床表现、病情变化和病程特点 179
第八节 实验性自身免疫性脑脊髓炎的脑脊液细胞学改变 181
第九节 实验性自身免疫性脑脊髓炎的细胞因子的动态变化 184
一、实验性自身免疫性脑脊髓炎的主要促炎细胞因子 184
二、实验性自身免疫性脑脊髓炎的主要抗炎细胞因子 187
第十节 实验性自身免疫性脑脊髓炎的细胞黏附分子的动态变化 189
一、选择素及地址素 189
二、整合素及其免疫球蛋白超家族受体 192
第十一节 趋化因子与实验性自身免疫性脑脊髓炎 194
一、趋化因子和它们的受体 194
二、实验性自身免疫性脑脊髓炎中的趋化因子 196
第十二节 实验性自身免疫性脑脊髓炎淋巴细胞亚群的动态变化 198
一、T淋巴细胞 198
二、B淋巴细胞 202
第十三节 各种实验性自身免疫性脑脊髓炎模型的特点 203
一、超急性实验性自身免疫性脑脊髓炎 203
二、慢性复发型实验性自身免疫性脑脊髓炎 204
第二篇 临床特点及诊断 208
第一章 临床特点 208
第一节 多发性硬化的临床病程 208
第二节 多发性硬化的临床表现 209
一、发病年龄和性别 209
二、起病方式 209
三、诱因 209
四、首发症状 209
五、常见症状和体征 209
第三节 多发性硬化的预后 214
第二章 实验室检查 217
第一节 多发性硬化的脑脊液细胞成分分析 217
第二节 多发性硬化的脑脊液蛋白成分分析 218
一、IgG指数和鞘内24小时IgG合成率 218
二、寡克隆区带 218
第三节 多发性硬化的脑脊液生物标志物分析 219
一、细胞因子 219
二、黏附分子 220
三、基质金属蛋白酶 220
四、神经丝和神经胶质原纤维酸性蛋白 221
第三章 诱发电位 223
一、概述 223
二、多发性硬化的视觉诱发电位 224
三、多发性硬化的脑干听觉诱发电位 225
四、多发性硬化的躯体感觉诱发电位 226
五、多发性硬化的运动诱发电位 226
六、多发性硬化的事件相关电位 227
七、多发性硬化的多模式诱发电位检测 227
八、诱发电位在多发性硬化治疗中的应用 228
第四章 多发性硬化的磁共振检查 235
第一节 多发性硬化的MRI诊断标准 235
第二节 多发性硬化的典型MRI表现 236
第三节 多发性硬化其他亚型及相关脱髓鞘病的MRI表现 238
一、Marburg型多发性硬化 238
二、Balo同心圆硬化 239
三、Schilder弥漫性硬化 239
四、视神经脊髓炎 241
第四节 磁共振新技术在多发性硬化中的临床应用 243
一、液体衰减反转恢复序列 243
二、磁共振波谱 244
三、磁化传递成像 245
四、弥散成像 245
五、功能磁共振 246
第五章 诊断与鉴别诊断 250
第一节 诊断 250
一、目前存在的问题 250
二、诊断标准的进展 250
第二节 鉴别诊断 259
一、鉴别诊断中的“红旗症状” 259
二、MS需要鉴别的疾病 259
第三篇 治疗 288
第一章 药物治疗 288
第一节 促肾上腺皮质激素和糖皮质激素治疗 288
一、静脉注射甲泼尼龙治疗多发性硬化 288
二、静脉注射甲泼尼龙治疗多发性硬化的可能作用机制 289
三、静脉注射甲泼尼龙的使用方法 291
四、静脉注射甲泼尼龙的不良反应 292
第二节 干扰素β在多发性硬化治疗中的应用 295
一、背景 295
二、干扰素β在多发性硬化中的作用机制 295
三、干扰素β在复发缓解型多发性硬化中的应用 296
四、干扰素β在继发进展型多发性硬化中的研究 299
五、干扰素β的副作用 305
六、中和抗体 305
第三节 静脉注射用人免疫球蛋白 317
一、静脉注射用人免疫球蛋白治疗复发缓解型多发性硬化 318
二、静脉注射用人免疫球蛋白治疗继发进展型多发性硬化 319
三、静脉注射用人免疫球蛋白治疗急性期多发性硬化 319
第四节 血浆交换 320
第五节 他汀类药物对多发性硬化的治疗作用 321
一、他汀类药物治疗多发性硬化的作用机制 321
二、他汀类药物治疗多发性硬化的疗效 323
第六节 造血干细胞移植治疗多发性硬化 325
一、造血干细胞的生物学特性和来源 325
二、自体外周造血干细胞移植治疗多发性硬化的理论基础与MS的实验研究 325
三、自体外周造血干细胞移植的方法 326
四、自体外周造血干细胞移植的临床应用 327
五、中山大学第三附属医院神经科在干细胞与多发性硬化方面的研究 329
六、总结与展望 338
第七节 非特异性免疫抑制剂 340
一、米托蒽醌 340
二、硫唑嘌呤 342
三、环磷酰胺 343
四、环孢素 344
五、特立氟胺 345
六、克拉立滨 347
七、吗替麦考酚酯 348
第八节 抗原特异性免疫治疗 352
一、醋酸格拉默 352
二、T细胞受体疫苗 354
第九节 单克隆抗体 356
一、那他珠单抗 356
二、利妥昔单抗 359
三、阿仑珠单抗 361
四、达克珠单抗 362
第十节 雌激素对多发性硬化的治疗作用 366
第十一节 甲状腺激素对多发性硬化的治疗作用 368
一、神经保护和神经再生在多发性硬化治疗中的困难 368
二、甲状腺激素对神经再生的作用和对实验性自身免疫性脑脊髓炎的治疗作用 368
第十二节 多发性硬化患者缓解期的神经康复治疗 370
一、疲劳 371
二、肌强直和痛性痉挛 371
三、疼痛 372
四、共济失调和震颤 372
五、吞咽障碍 373
六、认知功能障碍 373
七、抑郁 374
八、多发性硬化康复期治疗的特殊性 374
第十三节 其他治疗 375
一、促进髓鞘再生 375
二、清除自由基治疗 378
三、抗生素 378
第十四节 联合治疗 379
一、干扰素和醋酸格拉默 379
二、干扰素β、甲泼尼龙和甲氨蝶呤 380
三、米托蒽醌和甲泼尼龙 381
第二章 对症治疗 383
第四篇 其他 390
第一章 少年多发性硬化 390
一、定义 390
二、年龄及性别分布特点 390
三、病因及发病机制 390
四、病理改变 391
五、临床表现 391
六、辅助检查 392
七、诊断 393
八、鉴别诊断 393
九、治疗 393
十、预后 394
第二章 多发性硬化的认知功能障碍 397
一、多发性硬化患者常见认知功能损害及特点 397
二、影响多发性硬化患者认知功能的因素 398
三、常见多发性硬化认知功能损害及测验方法 398
四、认知功能损害和神经影像学改变 399
五、认知障碍的治疗 399
第三章 多发性硬化周围神经损害 403
第四章 多发性硬化与妊娠 405
一、妊娠对多发性硬化的影响 405
二、多发性硬化患者的妊娠问题 406
三、妊娠期间多发性硬化的治疗 407
附录 本课题组近年发表的“多发性硬化”相关论文目录 410