第一篇 抗肿瘤生物免疫药理研究历史与进展 3
第一章 免疫药理学研究进展 3
第一节 概述 3
第二节 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 3
一、Src家族激酶抑制剂 4
二、Syk家族激酶抑制剂 5
三、JAK3激酶抑制剂 7
四、Tec家族激酶抑制剂 10
第三节 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂 12
第四节 蛋白丝／苏氨酸激酶抑制剂 13
一、蛋白激酶C抑制剂 13
二、MAPK家族激酶抑制剂 15
第五节 PI3 K抑制剂 17
第六节 转录因子阻断剂 18
一、NFAT阻断剂 18
二、FoxP3抑制剂 19
第七节 共刺激分子阻断剂 20
一、CD28阻断剂 20
二、CD154阻断剂 20
三、BTLA／HVEM／LIGHT阻断剂 20
四、ICOS阻断剂 21
五、PD-1阻断剂 21
六、ICAM-1／LFA-1阻断剂 21
第八节 细胞因子阻断剂 22
一、TNF-α阻断剂 22
二、TGF-β3 阻断剂 23
三、IL-1阻断剂 23
第二章 BCG菌苗研究历史与进展 26
第一节 概述 26
第二节 Albert Calmette和Camille Guerine与BCG 26
第三节 BCG抗肿瘤作用的发现 30
第四节 BCG治疗与预防膀胱癌复发——成功的典范 31
第五节 重组BCG研究——历史性突破 32
第三章 BCG菌苗与生物学特性 34
第一节 BCG菌苗品系 34
一、BCG株的演变 34
二、我国的BCG株（BCG-Chinese） 36
三、BCG亚株的遗传学特性比较 37
四、BCG亚株的免疫预防效果差异 48
五、BCG不同品系分类方法 50
第二节 BCG的超微结构与生物学特性 53
一、BCG的超微形态 53
二、BCG的超微结构与生物特性 56
三、细胞质膜与细胞质 58
四、结语 59
第三节 BCG细胞封套 59
一、BCG细胞封套结构 59
二、BCG封套蛋白 62
三、BCG封套中Man-脂阿拉伯甘露聚糖的组成 68
第四节 BCG细胞壁 69
一、BCG细胞壁组成 70
二、不同BCG亚株的胞壁组成对比分析 86
三、胞壁成分的应用 89
第五节 BCG细胞壁骨架 90
一、BCG细胞壁骨架的组成 91
二、BCG-CWS抗肿瘤作用的研究 95
三、BCG-CWS免疫增强机制 98
四、BCG-CWS的临床应用 102
第六节 BCG核酸免疫 105
一、BCG中免疫刺激性DNA的发现 105
二、免疫刺激性BCG-DNA组成分析 106
三、BCG核酸对免疫细胞的调节作用 106
四、BCG核酸的调节通路机制 109
五、BCG核酸的相关应用 109
第七节 BCG抗原与免疫调节作用 111
一、概述 111
二、BCG脂多糖与免疫调节 111
三、抗原85复合蛋白质与免疫调节 113
四、早期分泌性抗原靶6与免疫调节 113
五、CFP系列蛋白与免疫调节 114
第八节 BCG基因组学研究 114
一、概述 114
二、BCG基因组的测序方法 115
三、BCG基因组测序成果与比较基因组学 116
四、BCG功能基因组学 122
五、问题与展望 122
第二篇 浅表膀胱癌BCG治疗的免疫学基础 127
第四章 T淋巴细胞与肿瘤免疫作用 127
第一节 概述 127
第二节 CD8＋CTL细胞与肿瘤免疫作用 127
第三节 CD4＋ Th 1细胞与肿瘤免疫作用 128
第四节 CD4＋Th17细胞与肿瘤免疫作用 129
第五节 Treg细胞与肿瘤免疫作用 130
一、自然调节性T细胞 130
二、适应性调节性T细胞 130
三、CD8＋调节性T细胞 131
第六节 γδT细胞与肿瘤免疫作用 132
一、γδT细胞的组织分布和发育 132
二、γδT细胞的抗原识别和活化 132
三、γδT细胞的生物学功能 133
四、γδT细胞的抗肿瘤作用 133
第七节 NKT细胞与肿瘤免疫作用 134
一、概述 134
二、Ⅰ型NKT细胞 134
三、Ⅱ-Ⅲ型NKT细胞 134
第五章 NK细胞与肿瘤免疫作用 136
第一节 NK细胞概述 136
第二节 NK细胞分型、杀伤活化和抑制相关的受体 136
一、NK细胞分型 136
二、NK细胞杀伤活化和抑制相关的受体 137
第三节 NK细胞与肿瘤免疫 139
一、NK细胞对肿瘤细胞的识别 139
二、NK细胞在肿瘤发生中的活化 139
三、NK细胞表面受体与肿瘤细胞相关配体 139
四、NK细胞抗肿瘤免疫的主要机制 140
五、NK细胞与肿瘤的生物治疗 141
第六章 巨噬细胞与生物免疫作用 143
第一节 概述 143
第二节 巨噬细胞的研究发展史 143
第三节 巨噬细胞的来源、极化和主要特征 145
一、巨噬细胞来源 145
二、巨噬细胞的表型特征及活化的示意分子机制 145
三、TAM的来源和极化机制 146
四、巨噬细胞主要表面标志分子 147
第四节 巨噬细胞主要生物免疫功能 148
一、参与固有免疫 148
二、介导和促进炎症反应 148
三、免疫杀伤功能 149
四、免疫调节作用 150
五、抗原加工和呈递 150
第五节 TAM的功能 151
一、TAM与肿瘤起始 151
二、TAM与肿瘤细胞侵袭、迁移和血管内渗 151
三、TAM与血管生成 153
第六节 展望与讨论 153
第七章 树突细胞与肿瘤免疫作用 155
第一节 概述 155
第二节 DC的形态、起源与分化 156
一、DC的形态 156
二、DC的起源和分化 156
第三节 DC的免疫表型与功能 157
一、DC的免疫表型 157
二、cDC的功能 158
三、pDC的功能 161
第四节 DC与肿瘤免疫 162
一、DC抗肿瘤的作用机制 162
二、DC增强淋巴因子的抗肿瘤作用 162
三、DC对B细胞的调控 163
四、DC与肿瘤免疫逃逸 163
第五节 DC疫苗与肿瘤生物治疗 163
第八章 嗜中性粒细胞与肿瘤免疫作用 166
第一节 概述 166
第二节 嗜中性粒细胞浸润对人类癌症的影响 166
第三节 肿瘤相关中性粒细胞——是敌是友 167
第四节 中性粒细胞来源的分子对肿瘤进展的作用 168
一、中性粒细胞弹性酶 168
二、金属蛋白酶-9 168
三、金属蛋白酶-8 169
四、整合素 169
五、活性氧簇 169
六、中性粒细胞来源的细胞因子 170
七、以中性粒细胞为肿瘤治疗靶点的潜能 170
八、结论 170
第九章 Toll样受体与天然免疫 172
第一节 概述 172
第二节 炎症与肿瘤 172
一、炎症与免疫反应 172
二、炎症与肿瘤的关系 173
第三节 TLRs受体及其信号传导通路 174
一、TLRs模式识别受体 174
二、TLRs基本信号传导通路 174
三、TLRs样受体信号的负反馈调节 175
第四节 Toll样受体信号传导分子在肿瘤细胞中的表达和功能 176
一、TLRs是肿瘤的负反馈调节因子 177
二、TLRs促进肿瘤的发生 178
三、TLRs功能表观遗传学调控与肿瘤的相关性 179
四、前景与展望 180
第十章 肿瘤免疫逃逸与免疫治疗策略 181
第一节 肿瘤相关抗原 181
一、弱免疫原性、抗原调变和免疫选择性 182
二、肿瘤抗原诱导的免疫耐受 182
三、肿瘤抗原被覆盖 182
第二节 肿瘤细胞MHC分子表达异常 183
一、瘤细胞MHC Ⅰ类抗原分子表达异常 183
二、肿瘤细胞MHC Ⅱ类抗原表达异常 184
三、非经典MHC Ⅰ类抗原的表达 185
第三节 缺乏共刺激信号 186
第四节 肿瘤产生的免疫抑制物 186
一、TGF-β介导的免疫抑制 186
二、IL-10的作用 186
三、VEGF介导的免疫抑制 187
四、PGE2介导的免疫抑制 188
第五节 肿瘤细胞的漏逸 189
第六节 肿瘤介导的免疫抑制 189
第七节 肿瘤免疫治疗的新策略 189
一、以细胞因子为基础的肿瘤免疫治疗 189
二、过继性细胞免疫治疗 190
三、肿瘤疫苗 190
四、其他疗法 190
第十一章 膀胱上皮细胞生物学功能与免疫 192
第一节 概述 192
第二节 膀胱黏膜上皮的结构与特征 192
一、膀胱黏膜的组织结构与特征 192
二、表层细胞的结构与特征 193
三、中间层细胞的结构与特征 195
四、基底层细胞的结构与特征 195
五、膀胱上皮细胞的连接 196
第三节 膀胱上皮细胞生理与生物学功能 197
一、膀胱上皮的渗透性与屏障作用 197
二、上皮细胞在膀胱充盈和排空中的应答 199
三、上皮细胞对化学物质的感知作用 200
第四节 膀胱上皮细胞与免疫防御 202
一、上皮细胞的分泌与免疫作用 202
二、黏膜上皮细胞在BCG免疫治疗中的作用 203
三、结语 205
第三篇BCG灌注抗肿瘤作用机制的研究 209
第十二章 纤维连接蛋白介导BCG黏附与抗肿瘤作用 209
第一节 纤维连接蛋白的分子与生物学特性 209
第二节 纤维连接蛋白的分子结构与分类 210
一、纤维连接蛋白的分子结构 210
二、纤维连接蛋白的分类 211
第三节 纤维连接蛋白的结合域 212
一、整联蛋白结合域 212
二、肝素结合域 212
三、胶原结合域 212
四、纤维蛋白结合域 212
第四节 纤维连接蛋白的装配 213
一、纤维连接蛋白的装配过程 213
二、纤维连接蛋白参与基质装配的区域 213
三、纤维连接蛋白基质装配的主要步骤 214
四、纤维连接蛋白原纤维的弹性 216
五、FN基质装配的调节 216
第五节 纤维连接蛋白表达与生物学意义 217
一、纤维连接蛋白的黏附作用 217
二、纤维连接蛋白在免疫调节中的作用 217
三、纤维连接蛋白与肿瘤 219
四、结语 221
第六节 FN介导BCG黏附的抗肿瘤作用 221
一、FN介导BCG的黏附机制 221
二、影响BCG与FN黏附的因素 222
三、TGFβ对BCG黏附的影响 223
四、TGF-β1上调FN的表达对肿瘤细胞行为的影响 224
第十三章 膀胱灌注BCG介导的局部免疫效应 229
第一节 膀胱黏膜上皮与BCG免疫应答 229
一、BCG灌注与局部免疫反应 229
二、膀胱癌表型抗原与BCG免疫应答 231
三、BCG局部免疫与细胞因子表达 232
四、结论 233
第二节 BCG对T细胞的免疫调节效应 234
一、概述 234
二、T细胞亚群的分子标志与分类 234
三、PMN对T细胞的免疫调节作用 236
四、抗原递呈细胞对T细胞的免疫调节作用 237
五、细胞因子对T细胞的免疫调节作用 237
六、BCG灌注对T细胞的免疫调节作用 238
七、结语 239
第三节 BCG促进TH2向TH1逆转的调节作用 239
一、Th细胞的特点 239
二、肿瘤患者的免疫状态与抗肿瘤免疫 240
三、肿瘤患者Th1／Th2比值的调节 240
四、BCG调节TH2向TH1漂移 241
第四节 BCG对NK细胞的调节效应 242
一、BCG诱导NK细胞产生细胞因子 242
二、BCG增强NK细胞功能需辅助细胞的存在 242
三、BCG对NK细胞的作用机制 243
第五节 BCG对巨噬细胞的调节效应 244
一、BCG免疫治疗中巨噬细胞的作用 244
二、BCG诱导的巨噬细胞细胞毒性 244
三、BCG诱导巨噬细胞细胞毒性的机制 245
四、T细胞因子对BCG诱导巨噬细胞毒性的作用 245
五、BCG诱导巨噬细胞对纤维细胞活化的影响 245
第六节 BCG对树突状细胞的调节效应 247
一、BCG对DC功能的调节 247
二、BCG-CWS对DC功能的调节 248
三、BCG其他成分 249
第七节 BCG对中性粒细胞的调节效应 249
一、概述 249
二、PMN的基本特征 250
三、PMN的免疫作用 250
四、BCG对中性粒细胞的免疫调节作用 252
五、BCG诱导趋化后中性粒细胞的迁移 253
六、BCG诱导中性粒细胞的凋亡 253
七、BCG诱导中性粒细胞抗膀胱癌作用 255
第十四章 BCG诱导免疫细胞因子的表达调节 259
第一节 BCG对IL-2表达的调节效应 259
一、IL-2的生物学特性 259
二、IL-2的信号传导 262
三、IL-2的免疫调节作用 265
四、BCG对IL-2的免疫调节效应 270
五、IL-2的给药途径与副作用 274
六、IL-2临床应用的相关问题 277
第二节 BCG对IL-6的表达调节效应 278
一、IL-6的生物学特性 278
二、IL-6／IL-6R信号通路 279
三、IL-6的生物免疫学活性 280
四、IL-6与肿瘤的关系 280
五、BCG对IL-6表达的调节效应 282
第三节 BCG对IL-8的调节效应 283
一、IL-8的生物学特性 283
二、IL-8受体 283
三、IL-8与肿瘤 284
四、BCG对IL-8的调节效应 284
第四节 BCG对IL-12表达的调节效应 285
一、概述 285
二、IL-12产生的调控 285
三、IL-12的生物功能 286
四、IL-12的抗肿瘤作用 287
五、IL-12抗肿瘤治疗的实验研究 287
六、BCG与IL-12在细胞免疫应答中的调节作用 288
第五节 BCG对INF-γ的免疫调节作用 288
一、概述 288
二、INF-γ的主要生物免疫作用 289
三、BCG介导INF-γ抗肿瘤相互作用的研究 290
第六节 BCG对TNF-α的表达与免疫作用 292
一、TNF-α的结构和生物学活性 292
二、TNF-α抗肿瘤相关作用机制 292
三、TNF-α在BCG治疗中的作用 293
第七节 BCG对免疫细胞趋化因子表达的调节效应 294
一、趋化性细胞因子的分类与功能 294
二、趋化因子及受体在膀胱癌组织中的表达 295
三、BCG灌注对趋化因子的表达调节 296
第八节 BCG对TLR表达的调节效应 298
一、TLRs的分子结构与特征 298
二、TLRs与肿瘤免疫 302
三、BCG对TLRs的表达调节 306
四、BCG依赖TLRs的抗肿瘤作用机制 307
第九节 BCG对细胞分子网络的调控作用 308
一、BCG调控的免疫网络系统与时限性 309
二、BCG对局部免疫网络的调节 314
三、BCG的局部特异性分子网络 320
第十节 膀胱灌注BCG诱导尿液细胞因子的表达与评价 329
一、BCG黏附阶段产生的细胞因子 329
二、BCG抗肿瘤免疫启动阶段的细胞因子 329
三、BCG抗肿瘤免疫效应阶段的细胞因子 330
四、结语 331
第十五章 BCG对肿瘤抗原与分子表达的调节 334
第一节 BCG对MHC Ⅰ～Ⅱ抗原的表达调节 334
第二节 BCG对肿瘤相关基因的表达调节 337
一、BCG对肿瘤细胞相关基因的调节 337
二、BCG对T细胞相关基因的调节 338
三、BCG对天然免疫相关基因的调节 339
第三节 BCG对共刺激分子的免疫调节效应 340
一、共刺激分子的表达 340
二、共刺激信号在T淋巴细胞激活中的作用 341
三、BCG对共刺激分子的调节作用 342
第十六章 膀胱灌注BCG非免疫性抗肿瘤作用 344
第一节 概述 344
第二节 膀胱壁BCG黏附与免疫限速反应 344
第三节 膀胱上皮细胞对BCG的内化作用 345
第四节 BCG细胞毒素对肿瘤细胞的直接作用 345
第五节 肿瘤与上皮细胞内化BCG与抗原递呈 349
第六节 膀胱上皮与肿瘤细胞分泌的细胞因子 349
第七节 BCG对多胺代谢的影响 350
一、多胺分类与生物学作用 350
二、多胺与膀胱癌 351
三、BCG灌注与多胺代谢 354
四、结语 355
第十七章 膀胱尿路上皮癌生物学特征与自然病程 357
第一节 膀胱尿路上皮癌发生、发展的分子机制 357
一、尿路上皮癌发生、发展的两途径模型 357
二、尿路上皮癌进展的基因组图谱 358
三、区域效应及前驱基因 359
四、参与膀胱癌发生、发展的主要分子事件 361
五、肿瘤微环境 366
六、上皮细胞-间叶细胞转化及肉瘤样变 367
七、尿路上皮癌干细胞与进展的两种途径 369
第二节 浅表膀胱肿瘤的组织来源与病理特征 370
一、浅表膀胱肿瘤的概念 370
二、膀胱上皮与癌前病变 370
三、尿路上皮癌前病变与癌前疾病 372
四、尿路上皮增生、化生与膀胱癌 376
五、膀胱上皮良性肿瘤的病理组织学特征 378
六、膀胱上皮癌病理组织学特征 380
第三节 两类膀胱上皮癌病理、分子病理分类与预后评价 391
一、膀胱上皮癌的病理分类与现代观点 391
二、两类膀胱上皮癌的病理特点及预后 393
三、两类膀胱上皮癌的分子病理分类与预后评价 397
四、用于分子病理诊断的分子标志物 399
五、膀胱上皮癌分子病理分类与预后 400
第四节 两类膀胱上皮癌复发的危险因素与自然病程 400
一、概述 400
二、膀胱上皮癌复发的病理组织学特点 401
三、膀胱上皮癌复发的相关基因改变 402
四、膀胱上皮癌复发进展及其相关分子遗传学因素 402
第四篇 临床实践与相关问题研究 409
第十八章 浅表性膀胱癌指南推荐治疗与评价 409
第一节 浅表性膀胱癌术后指南推荐治疗与疗效评价 409
一、TUR-BT术后指南推荐治疗与疗效评价 409
二、原位癌指南推荐治疗与疗效评价 410
三、T1G3膀胱癌指南推荐治疗与疗效评价 410
第二节 浅表性膀胱癌EAU指南推荐的治疗与评价 411
一、TUR-BT术后推荐膀胱灌注化疗与评价 411
二、指南推荐膀胱灌注BCG的总体疗效与相关问题 412
三、肌层浸润膀胱癌的辅助治疗及评价 415
第三节 浅表性膀胱癌AUA诊疗指南与评价 415
一、非肌层浸润性膀胱癌指南推荐治疗 415
二、TUR-BT术后指南推荐的膀胱灌注治疗 416
第四节 浅表性膀胱癌CUA指南推荐治疗与评价 417
一、非肌层浸润膀胱癌的治疗原则 417
二、TUR-BT与膀胱灌注治疗 417
第十九章 BCG免疫治疗的基本原则与相关问题 420
第一节 膀胱灌注BCG的适应证与禁忌证 420
一、BCG灌注的适应证与相关问题 420
二、BCG灌注的禁忌证 422
第二节 BCG免疫治疗的给药途径与评价 423
一、皮内划痕法 423
二、BCG瘤内注射 423
三、口服BCG 423
四、膀胱灌注BCG加皮内注射 423
五、经尿道膀胱灌注BCG 424
第三节 膀胱灌注BCG免疫治疗的有关问题 424
一、概述 424
二、BCG有效免疫反应的评价指标 425
第四节 膀胱灌注BCG临床治疗效果的判定 426
一、概述 426
二、完全反应 426
三、部分反应 426
四、无反应 426
五、肿瘤进展 427
第二十章 BCG灌注治疗膀胱原位癌的效果与评价 428
第一节 膀胱原位癌的生物学特征 428
一、概述 428
二、膀胱原位癌的组织学特征 428
三、膀胱原位癌病理学分级及临床类型 429
四、原位癌膀胱镜下的特征表现 430
第二节 BCG灌注治疗膀胱原位癌的适应证 430
第三节 BCG灌注治疗膀胱原位癌的临床效果 431
第四节 BCG灌注治疗T1G3肿瘤的效果与评价 432
第五节 膀胱原位癌自然进程和预后 433
一、概述 433
二、原发性膀胱原位癌的预后 433
三、非浸润性膀胱癌合并原位癌的预后 433
四、合并浸润性膀胱癌的原位癌的预后 433
五、浅表膀胱癌的多中心性 433
第二十一章 TUR-BT术后残存癌与相关问题的评价 435
第一节 概述 435
第二节 TUR与膀胱肿瘤残存的相关问题 435
一、TUR与肿瘤残留的相关因素 435
二、TUR术后肿瘤复发的相关因素 437
第三节 TUR术后肿瘤残留的治疗与相关问题 438
一、膀胱灌注药物的选择与评价 438
二、BCG灌注治疗残存肿瘤的效果 439
三、二次TUR手术的应用与评价 439
四、结语 440
第二十二章 BCG与细胞因子联合灌注的效果与评价 441
第一节 BCG与细胞因子联合应用与相关问题 441
一、BCG膀胱灌注的临床疗效与相关问题 441
二、膀胱灌注BCG的剂量与疗程的合理性 442
第二节 BCG与细胞因子联合灌注的基本原理 443
第三节 BCG与IL-2联合灌注的效果与评价 444
第四节 BCG与IFN-α-2b联合灌注的效果与评价 445
第五节 问题与展望 446
第二十三章 BCG膀胱灌注疗程的选择与评价 447
第一节 膀胱癌术后复发的风险因素与评估方法 447
一、概述 447
二、复发的风险因素与评估方法 447
第二节 BCG膀胱灌注方案的选择与评价 448
一、单疗程灌注方案与评价 448
二、BCG单疗程加维持灌注治疗方案与评价 449
三、BCG双疗程灌注方案与评价 451
第三节 肿瘤复发的危险性与灌注药物的选择评价 451
第四节 膀胱灌注免疫化疗的相关问题与展望 453
第二十四章 BCG灌注治疗对膀胱癌进展的影响 455
第一节 概述 455
一、膀胱癌发病的流行病学因素 455
二、两类膀胱癌病理组织学特征与分期标准 455
第二节 浅表膀胱肿瘤生物学行为的判定 456
一、概述 456
二、非肌层浸润性膀胱癌的生物学特征 457
三、肿瘤病理学分期分级与生物学行为的判定 457
四、分子遗传学与肿瘤生物学行为的判定 459
五、分子标志物与肿瘤的生物学行为 460
六、临床信息与肿瘤生物学行为的判定 462
第三节 两类非肌层浸润性膀胱癌的治疗对策 463
一、对初次诊断非肌层浸润性膀胱癌的治疗策略 463
二、几种特殊的非肌层浸润性膀胱癌的治疗对策 465
第二十五章 膀胱腔内化疗药物与临床疗效评价 467
第一节 概述 467
第二节 膀胱内灌注的化疗药物效果评价 467
一、丝裂霉素C 467
二、阿霉素 468
三、吡柔比星 469
四、塞替派 470
五、表柔比星 470
六、羟基喜树碱 471
第三节 不同化疗药物与方案的疗效与评价 472
一、不同化疗药物与方案的疗效比较 472
二、BCG与化疗药物的疗效与评价 472
第二十六章 膀胱灌注BCG免疫治疗的并发症与处理 477
第一节 BCG灌注与膀胱炎 477
一、免疫性膀胱炎的相关因素 477
二、免疫性膀胱炎的临床表现 478
三、免疫性膀胱炎的治疗 478
第二节 BCG灌注与发热反应 478
一、发热原因与临床表现 478
二、BCG灌注发热反应的处理 479
第三节 BCG灌注与前列腺炎 479
一、BCG诱发前列腺炎的原因 479
二、临床表现与治疗 479
第四节 BCG灌注与输尿管梗阻 480
一、输尿管梗阻的原因 480
二、输尿管梗阻的临床表现 480
三、输尿管梗阻的治疗 481
第五节 BCG灌注与膀胱挛缩 482
一、膀胱挛缩发生的原因 482
二、膀胱挛缩的临床表现 482
三、膀胱挛缩的治疗 482
第六节 BCG灌注与肾脓肿 483
一、肾脓肿发生的原因 483
二、肾脓肿的临床表现 483
三、肾脓肿的治疗 483
第七节 BCG灌注与间质性肾小球肾炎 483
一、发生原因 483
二、临床表现与治疗 484
第八节 BCG灌注与反应性关节炎 484
一、发生原因 484
二、临床表现与治疗 485
第九节 BCG灌注与血管并发症 485
一、发生原因 485
二、临床表现与治疗 485
第十节 BCG灌注与皮肤并发症 488
一、发生原因 488
二、临床表现与治疗 488
第十一节 BCG灌注与附睾睾丸炎 489
一、发生原因 489
二、临床表现与治疗 489
第十二节 BCG灌注与肉芽肿性肝炎 490
一、发生原因 490
二、临床表现与治疗 490
第十三节 BCG灌注与肺感染 491
一、发生原因 491
二、临床表现与治疗 491
第十四节 BCG灌注与全身性感染 492
一、发生原因 492
二、临床表现与防治 492
第十五节 BCG灌注毒性反应的分级与处理 493
一、第一级毒性反应的评估与处理 493
二、第二级毒性反应的评估与处理 493
三、第三级毒性反应的评估与处理 493
四、结语 493
第二十七章 膀胱灌注BCG与化疗药物的相关护理 495
第一节 概述 495
第二节 膀胱内灌注BCG的相关护理 495
一、掌握BCG灌注的适应证与禁忌证 496
二、BCG灌注前后的相关问题与护理 496
三、BCG灌注的主要并发症与护理 497
第三节 膀胱灌注化疗的相关问题与护理 498
一、膀胱灌注的化疗药物与评价 499
二、膀胱灌注化疗的相关护理问题 500
三、膀胱灌注化疗的副作用与护理 501
第五篇 重组BCG与相关问题的应用研究 507
第二十八章 BCG一种具有免疫作用的载体工具 507
第一节 概述 507
第二节 BCG作为基因人工操纵的靶标 508
一、穿梭质粒与基因重组BCG 508
二、穿梭质粒的结构与生物学特性 508
三、染色体外穿梭载体 509
四、染色体整合载体 512
第三节 BCG穿梭载体的改进 514
一、启动子的改进 514
二、BCG多价疫苗 516
三、其他BCG穿梭质粒 517
四、国内对分枝杆菌穿梭表达质粒的研究 518
第四节 重组BCG-外源性抗原的运载工具 519
第五节 rBCG介导细胞因子表达增强宿主的免疫原性 523
第六节 阐明分枝杆菌的致病机制和药物疗法 524
第七节 问题与展望 526
第二十九章 基因重组hIFN-α-2b-BCG的应用研究 529
第一节 概述 529
第二节 治疗型重组BCG的研究与发展 530
第三节 BCG与干扰素联合治疗膀胱癌 531
一、干扰素协调BCG抗肿瘤免疫作用 531
二、BCG与干扰素-α联合灌注的临床疗效与评价 532
三、BCG与干扰素-α联用存在的问题与解决方法 534
第四节 重组hIFN-α-2b-BCG的构建与相关问题 534
一、重组BCG载体构建的研究进展 534
二、重组BCG载体的选择与相关技术 535
三、分泌表达hIFN-α-2b BCG的载体特点 535
四、重组IFNα-2b-BCG的质粒转导过程 537
第五节 重组IFNα-2b-BCG生物免疫学特性 538
一、重组IFNα-2b-BCG一般生物特性 538
二、重组IFN-α-2b-BCG免疫活化作用的研究 541
第六节 重组IFNα-2b-BCG抗肿瘤作用的研究 543
一、重组BCG对肿瘤细胞的直接作用 543
二、rBCG免疫介导的抗肿瘤作用 546
第七节 冻干重组IFNα-2b-BCG的制备 548
第八节 问题与展望 551
第三十章 基因重组IL-2-BCG的研究 553
第一节 概述 553
第二节 重组IL-2-BCG的研究背景 553
第三节 基因重组IL-2-BCG的实验研究 555
一、重组IL2-BCG的研究意义 555
二、重组IL2-BCG的转化方法 555
三、电转化方法在重组IL2-BCG的应用 556
四、重组BCG阳性菌落的鉴定 556
五、三种不同参数对转化效率的影响 556
第四节 基因重组IL-2-BCG的研究现状 558
第五节 问题与展望 560
第三十一章 基因重组IL-18-BCG的实验研究 561
第一节 IL-18的生物免疫作用 561
一、IL-18的产生与分子结构 561
二、IL-18的免疫调节作用 561
三、IL-18受体与IL-18连接蛋白 562
第二节 IL-18与肿瘤免疫治疗 563
一、IL-18的免疫调节效应 563
二、IL-18与肿瘤治疗研究 563
第三节 重组IL-18-BCG与膀胱肿瘤 564
第三十二章 基因重组IFNγ-BCG的实验研究 567
第一节 概述 567
一、干扰素的发现与命名 567
二、干扰素-γ的分子结构 567
三、IFN的信号通路与调控 568
四、IFN信号通路的负调控机制 570
第二节 IFNγ在肿瘤免疫治疗中的作用 570
一、IFN的免疫调节作用 570
二、抑制细胞增殖及诱导细胞凋亡 571
三、抑制肿瘤血管生成作用 571
四、BCG与IFNγ联合应用的效果与评价 572
第三节 基因重组IFNγ-BCG-实验研究 572
一、重组载体的选择与构建 572
二、重组IFNγ-BCG的克隆与鉴定 573
三、重组IFNγ-BCG免疫效应的研究 574
四、重组IFNγ-BCG预防膀胱癌复发的研究 575
五、结语 576
第三十三章 基因重组TNF-α-BCG的实验研究 578
第一节 概述 578
一、TNF-α的发现 578
二、TNF-α基因位点与分子结构 578
三、TNF-α的受体 579
四、TN F-α的生物学特性 579
第二节 TNF-α抗肿瘤作用机制 580
一、TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡 580
二、TNF-α增强宿主免疫功能 582
三、TNF-α对肿瘤血管内皮细胞的作用 582
四、TNF-α表达与抗肿瘤药物疗效 583
第三节 TNF-α在肿瘤基因治疗中的应用研究 583
一、TNF基因修饰的肿瘤瘤苗 583
二、TNF基因与过继免疫治疗 583
三、TNF受体表达与抗肿瘤效应 584
四、TNF-α在膀胱肿瘤基因治疗中的应用 584
第四节 基因重组TNF-α-BCG实验研究 585
一、重组TNF-α-BCG研究的意义 585
二、基因重组TNF-α-BCG实验研究 585
三、结语 586
第三十四章 基因重组GM-CSF-BCG的实验研究 588
第一节 概述 588
一、GM-CSF的发现 588
二、人GM-CSF的来源 588
三、GM-CSF的分子结构 589
四、GM-CSF的生物学作用 590
第二节 GM-CSF与肿瘤抗原疫苗 590
一、GM-CSF与肿瘤特异性抗原疫苗 590
二、GM-CSF与肿瘤多肽疫苗 590
三、GM-CSF与独特型抗体疫苗 591
四、GM-CSF与核酸疫苗 591
五、GM-CSF与树突状细胞肿瘤疫苗 591
第三节 GM-CSF作为基因疫苗佐剂的应用 592
一、概述 592
二、GM-CSF修饰的肿瘤细胞疫苗 593
三、GM-CSF修饰肿瘤细胞疫苗的研究现状 593
第四节 基因重组GM-CSF-BCG的应用研究 595
一、GM-CSF修饰的rBCG治疗膀胱癌 595
二、GM-CSF融合表达的rBCG抗其他肿瘤作用 596
三、重组GM-CSF在预防结核中的应用 596
第三十五章 基因重组B7-BCG的实验研究 599
第一节 共刺激分子与肿瘤免疫 599
一、共刺激信号与肿瘤免疫逃逸 599
二、共刺激分子与肿瘤免疫 600
三、共刺激分子B7免疫增强作用的机制 601
四、B7分子在肿瘤免疫治疗中的作用 602
五、共刺激分子与肿瘤基因治疗研究 603
第二节 重组B7-BCG的构建与鉴定 605
一、基因重组B7-BCG的构建 605
二、基因重组B7-BCG的鉴定 606
三、基因重组B7-BCG的意义 607
第三节 重组B7-BCG的抗膀胱肿瘤作用研究 607
一、共刺激分子在膀胱肿瘤中的表达 607
二、共刺激分子在膀胱肿瘤中的治疗策略 608
三、增强共刺激分子B7表达 608
四、重组B7-BCG的抗肿瘤作用 609
五、基因重组B7-BCG的展望 610
第三十六章 BCG联合免疫抑制分子抗肿瘤作用的研究 612
第一节 概述 612
第二节 膀胱癌复发的关键基因与预后评价 613
第三节 免疫抑制分子与肿瘤免疫调节 613
一、概述 613
二、CTLA-4与肿瘤免疫 614
三、PD-1与肿瘤免疫 615
四、PD-L 1与肿瘤免疫 615
五、其他相关分子与肿瘤免疫 616
第四节 免疫抑制分子单抗治疗肿瘤作用的研究 617
一、免疫抑制分子单克隆抗体的研发现状 617
二、单克隆抗体-CTLA-4抗肿瘤作用的研究 617
三、单克隆抗体-PD-1抗肿瘤作用的研究 618
四、单克隆抗体-PD-L1抗膀胱癌等肿瘤作用的研究 619
第五节 BCG联合免疫抑制分子单抗治疗膀胱癌作用与评价 620
一、CTLA-4单抗联合BCG治疗作用与评价 620
二、PD-1／PD-L1单抗联合BCG治疗膀胱癌的研究与评价 620
三、合成生物学方法改造BCG和T细胞的联合治疗 621
四、问题与展望 621
第三十七章 性激素对膀胱癌BCG免疫作用的影响 623
第一节 概述 623
一、性激素概念 623
二、性激素分类与特征 624
第二节 性激素对细胞免疫效应的影响 625
一、概述 625
二、性激素水平对免疫系统的影响 625
三、性激素对免疫细胞的调节作用 626
第三节 性激素及受体对BCG免疫作用的影响 629
一、概述 629
二、性激素与受体信号通路的调节作用 629
三、性激素对BCG抗肿瘤活性的调节作用 632
四、问题与展望 632
第三十八章 热休克蛋白与肿瘤免疫治疗研究 635
第一节 HSPs的概念、种类和功能 635
一、HSPs的起源 635
二、HSPs的种类 635
三、HSPs的生物学特性 638
四、HSPs的生物学功能 638
第二节 HSP参与肿瘤的发生、发展 640
一、HSPs在肿瘤组织的表达 640
二、HSPs参与肿瘤发生、发展的机制 641
三、HSPs参与泌尿系统肿瘤的发生、发展 643
第三节 HSPs参与肿瘤免疫 643
一、 HSPs与肽的结合 643
二、HSPs受体 645
三、HSPs参与诱导抗肿瘤免疫应答的机制 645
第四节 HSPs肿瘤免疫治疗的基础与临床应用 647
一、HSPPC临床应用形式 647
二、临床研究较多的几种HSP疫苗 648
三、HSP作为肿瘤疫苗的临床疗效 648
四、HSPPC疫苗与其他免疫治疗联合应用研究 649
五、问题与展望 649
第三十九章 膀胱癌灌注化疗抗药性研究与对策 651
第一节 概述 651
第二节 MDR的发生机制 651
一、药物外排与MDR 651
二、酶介导的耐药性机制 657
三、细胞凋亡相关基因与MDR 659
四、转录因子与MDR 662
第三节 MDR的研究方法 664
一、膀胱癌细胞系在MDR研究中的应用 664
二、分子生物学技术在MDR研究中的应用 665
三、高通量分析技术在MDR研究中的应用 668
四、流式细胞技术与MDR研究 670
第四节 MDR的逆转研究 670
一、基因治疗逆转膀胱癌MDR 670
二、药物逆转 673
第五节 膀胱癌耐药基因多态性与化疗敏感性研究 675
一、概述 675
二、MDR1基因多态性 675
三、BCRP基因多态性 678
四、GST基因多态性 678
五、TLR基因多态性 679
六、结语 680
第四十章 膀胱灌注用中药提取物抗肿瘤作用的研究 682
第一节 姜黄提取物与BCG联合应用抗肿瘤作用的研究 682
一、概述 682
二、姜黄素的理化性质 682
三、姜黄素的提取与合成 682
四、姜黄素与膀胱癌的相关研究 684
五、姜黄素增强BCG抗肿瘤活性机制 685
第二节 膀胱灌注冬凌草提取物抗肿瘤作用的研究 686
一、概述 686
二、冬凌草提取物及抗肿瘤作用 686
三、冬凌草提取物治疗膀胱肿瘤的应用研究 689
第三节 膀胱灌注斑蝥提取物抗肿瘤作用的研究 692
一、概述 692
二、斑蝥素及其衍生物的抗肿瘤作用 693
三、斑蝥素抗膀胱肿瘤作用的实验研究 696
四、膀胱灌注斑蝥素和去甲斑蝥素安全性研究 702
五、斑蝥素和去甲斑蝥素灌注治疗小鼠膀胱肿瘤的实验研究 702
第四十一章 BCG防治浅表性膀胱癌的随访研究与评估方法 706
第一节 目前AUA、EAU 、 CUA推荐使用的术后随访指南 706
一、中国泌尿外科疾病诊断治疗指南推荐意见 706
二、欧洲泌尿外科学会推荐意见 706
三、美国泌尿外科学会推荐意见 707
第二节 膀胱镜、尿瘤细胞与分子标记物在随访中的价值 707
一、膀胱肿瘤相关抗原 707
二、核基质蛋白22 708
三、细胞角蛋白 708
四、肿瘤生存素 708
五、肿瘤端粒酶 709
六、ImmunoCyt 709
七、微卫星分析 709
八、荧光原位杂交 710
九、透明质酸酶 710
第三节 浅表性膀胱癌预后分析、分级系统和循证医学评价 711
一、患者术后影响预后的因素 711
二、评估浅表性膀胱癌预后的分级系统及运算 711
三、浅表性膀胱癌预后的证据——循证医学研究 714
第四节 浅表性膀胱癌术后随访资料的处理 715
一、随访研究资料的特点及注意事项 715
二、浅表性膀胱癌术后随访资料的处理 716
第五节 循证医学在随访决策中的应用 716
一、临床决策分析 716
二、制定临床随访决策必须遵循的原则 716
三、浅表性膀胱癌随访决策分析与评价 716
第六节 随访指南——研究证据与实践的桥梁 717
第七节 新的随访策略——尚需研究 719
一、T1G3浅表性膀胱癌的随访 719
二、通过成本-效果分析探讨术后随访策略 720
第四十二章 浅表性膀胱癌随访数据库的建立与应用 722
第一节 概述 722
第二节 数据库系统与功能 723
一、数据库系统的概念 723
二、数据库系统的功能 724
三、数据库技术的应用 724
第三节 数据库应用需求与功能分析 725
一、数据库应用需求与功能分析 725
二、数据库模板总体设计 737
三、数据库使用权限与指令设计 742
第四节 数据库信息储存与处理 743
一、数据库信息资料的录入 743
二、数据库信息资料的检索 750
三、数据库信息的输出与处理 753
四、数据库系统的退出与注意事项 753
五、问题与展望 753
英中文名词对照 757
索引 774