第一章 药品质量风险管理概论 1
第一节 质量风险与药品质量风险 1
一、质量风险与药品质量风险的定义 1
二、药品整个生命周期的质量风险 1
第二节 风险管理 2
一、风险管理的概念及与安全管理的区别 2
二、风险管理的基本内容或基础范畴 3
三、风险管理的基本程序 7
四、风险管理的作用及意义 8
五、风险管理技术概要 9
第三节 药品质量风险管理 19
一、药品质量风险管理是制药企业质量体系的组成部分 19
二、药品质量风险管理适用于产品整个生命周期 20
三、药品生产过程风险管理 24
四、制药企业风险管理的特点 27
第四节 建立药品质量风险管理体系的必要性 28
一、以保证人们用药的安全有效及维护员工健康为主要目的 28
二、以保护人类生存的环境为重要目标 28
三、建立质量风险管理体系是企业质量管理的新理念 29
四、药品GMP法规的强制性促使制药企业尽快建立质量风险管理体系 30
第五节 有关质量风险管理的术语及定义 30
一、WHO - GMP第五章“制药业的危害及风险分析”收载的术语及定义 30
二、ICH - Q9及欧盟药品GMP附录20“质量风险管理”收载的术语及定义 32
第六节 质量风险管理在质量体系中的地位及外部联系 34
一、质量风险管理是制药企业质量体系不可分割的组成部分 34
二、质量风险管理与GMP在质量管理过程中是持续并行的关系 35
三、WHO - GMP第五章“2和其他指南／计划的联系”中的表述 35
四、GMP和质量风险管理与四大管理体系的关系 36
第七节WHO-GMP推荐的风险管理工具 37
一、HACCP在食品行业中的应用 38
二、HACCP在制药行业中应用的必要性 38
第二章 药品质量风险管理的原则 40
第一节 药品质量风险评估的目标 40
一、安全风险评估的基础是相关的安全科学知识 41
二、药品质量风险评估的基础是有关的药学知识 43
三、药品质量风险评估应与最终保护患者的目标相关联 44
第二节 风险的级别及企业定位 44
一、风险的分级及其方法 44
二、质量风险管理过程的投入水准、形式和文件应与风险的级别相适应 45
三、药品生产企业应强化药品质量风险管理工作 49
第三节HACCP的7项原则 50
一、进行危害分析 50
二、确定关键控制点 51
三、制订控制标准和关键限值 53
四、建立关键控制点的监控系统 54
五、建立纠偏措施 55
六、建立确认HACCP体系有效运行的验证程序 55
七、建立有效记录 HACCP体系的文件系统 56
第三章 质量风险管理的基本程序 57
第一节 质量风险管理基本程序的模式 57
一、欧盟药品GMP的质量风险管理模式 57
二、质量风险管理体系运行模式的理论基础 58
第二节 质量风险管理的职责 60
一、决策人的管理职责 60
二、质量风险管理小组的构成及职责 61
三、将质量风险管理纳入到QC小组活动范围 61
第三节 启动质量风险管理程序 62
一、质量风险管理是一个系统过程 62
二、启动和计划质量风险管理程序的步骤 62
第四节 风险评估 63
一、风险评估的内涵及步骤 63
二、危险源辨识和风险识别 63
三、危险性分析的概念、步骤及举例 74
四、常用危险性分析方法概要 87
五、基于对有关物理、化学和生物危害的分析及ADR分析的药品质量风险分析 98
六、对产品质量缺陷严重性分级的分析 99
七、安全风险评价 100
八、常用风险分析评价方法的特点与比较 105
第五节 风险控制 107
一、风险控制的目的与重点 108
二、风险降低的重点 108
三、减少风险的成本-效益分析 108
四、药品质量风险接受的准则 109
五、风险接受的ALARP原则 110
第六节 风险沟通 112
一、风险沟通在质量风险管理程序中的重要作用 112
二、内部沟通 113
三、外部沟通 113
第七节 风险审核 114
一、建立质量风险审核的机制 114
二、质量风险审核的特性 115
三、质量风险审核时周期 116
第四章 风险管理方法学及其工具 117
第一节 风险管理方法学概论 117
一、风险管理方法学的学科地位 117
二、质量风险管理方法学的学科地位 117
三、风险管理方法学工具在药品生产质量管理中的运用 117
第二节 风险管理方法学的基础理论 118
一、事故致因理论及模型简介 118
二、药品质量风险管理理论的药学理论 123
第三节 基本的简化风险管理法 123
一、流程图 123
二、安全检查表 125
三、绘制工艺图 126
四、因果分析图 128
第四节 失效模式与效应分析 130
一、FMEA的概念 130
二、FMEA在制药企业可能的应用领域 132
三、FMEA实施的步骤及特点 132
四、设计FMEA举例 133
第五节 失效模式、效应与危害性分析 136
一、FMECA的国际标准依据 136
二、FMECA在制药企业可能应用的领域 136
三、FMECA的实施步骤及举例 136
四、确定严重度、频度、探测度的准则 138
第六节 故障树分析 139
一、故障树分析方法概述 139
二、FTA在制药企业可能的应用领域 140
三、FTA名词术语和符号 140
四、构建故障树的原则 143
五、故障树的结构 144
六、实施故障树分析的步骤 144
七、构建故障树举例 146
第七节 危害的操作性分析 147
一、HAZOP概述 147
二、HAZOP在制药企业可能的应用领域 147
三、HAZOP分析的方法和步骤 148
四、常用HAZOP分析术语及工艺参数 150
五、HAZOP分析方法举例 154
第八节 初级危害分析 156
一、PHA的特点及目标 156
二、PHA在制药企业可能的应用领域 157
三、实施PHA的步骤 157
四、PHA分析中基本危害的确定 158
五、PHA应用举例 159
第九节 危害分析和关键控制点分析 160
一、WHO - GMP中的表述 160
二、ICH - Q9及欧盟药品GMP中的表述 160
第十节 风险的排序和过筛 161
一、风险的排序和过筛的概念及举例 161
二、风险的排序和过筛在制药企业可能的应用领域 162
三、定量评价方法的类型简介 162
第十一节 支持性统计学工具 163
一、统计技术概述 164
二、统计技术在质量管理体系中的应用及其作用 167
三、统计过程控制及有关控制图 168
四、试验设计及其应用 172
五、过程能力分析及其应用 173
六、其他的支持性统计学工具 175
第五章HACCP系统的应用及培训 176
第一节HACCP系统的应用 176
一、HACCP与质量管理体系兼容有共同基础 176
二、HACCP是GMP的一部分 177
三、HACCP应用准则 177
第二节HACCP的全员培训 181
一、国际标准对HACCP培训的规定 181
二、HACCP培训是质量风险管理体系的重要内容 182
三、HACCP培训计划的制定 182
第六章 建立HACCP计划的主要任务 183
第一节 组建HACCP小组 184
一、HACCP小组组建中的领导作用 184
二、企业各部门在建立HACCP体系中的职责 184
三、HACCP小组成立和运行的任务 185
第二节 描述产品及工艺 186
一、与注册审批资料有关的产品及其销售的描述 187
二、评审小组应考虑的几个问题 187
第三节 确定预期用途 188
一、药品有严格的适应证与消费人群要求 188
二、注重与产品使用相关的安全问题 188
第四节 绘制流程图 188
一、绘制流程图的作用及绘制者 189
二、绘制流程图的过程及格式 189
第五节 现场确认流程图 189
一、确认流程图准确性的程序和职责 189
二、流程图的评估 190
三、流程图的文件化程序及年审 190
第六节 制订基础计划 191
一、建立“产品安全屋”的框架或基础 191
二、有效的HACCP体系需要基础计划做支柱 191
第七章HACCP原则的应用 194
第一节 原则1——进行危害分析 194
一、危害分析的目的 196
二、危害的类型 196
三、进行危害分析 197
四、危害分析的文件及后续工作 200
第二节 原则2——确定关键控制点 200
一、关键控制点与控制点的区别 201
二、关键控制点的一般来源 201
三、如何确定关键控制点 203
四、关键控制点的文件化 206
第三节 原则3——建立关键限值 206
一、什么是关键限值 207
二、建立关键限值的科学依据 207
三、建立更加严格的操作限值 208
第四节 原则4——建立监控程序 209
一、什么是关键控制点监控 209
二、监控程序的实例及其作用 210
三、监控是一个收集数据的过程 211
四、人工记录数据和全自动监控记录数据 212
五、持续监控与非持续监控 212
六、确定监控点 213
七、确认收集数据人员的资格 213
第五节 原则5——建立纠偏措施 213
一、什么是纠偏措施或纠偏行动 214
二、纠偏措施的目的及步骤 214
三、如何书写纠偏措施计划 215
第六节 原则6——建立验证程序 216
一、验证程序的目标 217
二、验证的组成要素或类型 217
第七节 原则7——建立文件和记录保存程序 220
一、记录保持的重要性 221
二、HACCP体系和记录的类型 222
第八章HACCP计划部分主要工艺危害示例 224
第一节 爆炸与火灾 224
一、化学合成制药中防爆、防火技术 224
二、危险化学品安全管理及评价技术 229
第二节 员工安全 234
一、职业健康安全管理体系 235
二、安全生产保障五要素 236
第三节 外部环境 237
一、清洁生产的必要性 238
二、为何实施环境管理体系 240
第九章 制药业常见失败／故障 243
第一节 部件故障 243
一、制药机械设备的分类 243
二、制药设备的设计、选型和生产均应满足GMP的要求 244
三、部件故障的预防措施 244
第二节 偏离正常运行状态 247
一、重视药品生产过程中的偏差存在 248
二、实施偏差分析的过程 249
三、实施GMP生产过程监控的作用 251
第三节 人员和组织方面的差错 252
一、强化全员培训，全面提高员工素质 252
二、硬件在避免人员和组织方面差错的作用 252
三、软件在避免人员和组织方面差错的作用 253
第十章 质量风险管理的潜在应用 254
第一节 综合质量管理中应用质量风险管理 254
一、企业文件系统的应用 254
二、在培训和教育方面的应用 255
三、在质量缺陷管理中的应用 255
四、在审计／现场检查中的应用 256
五、在定期的回顾审核中的应用 256
六、在变更管理／变更控制中的应用 256
七、在持续改进中的应用 257
第二节 监管操作中应用质量风险管理 258
一、ICH-Q9附录Ⅱ.2“现场检查和评估活动”中的表述 258
二、借鉴国际先进的监管技术及经验 258
第三节 药品研发中应用质量风险管理 259
一、ICH-Q9附录Ⅱ.3“药品研发中应用质量风险管理”中的表述 260
二、提高药品研发中抵御风险的能力 260
第四节 厂房、设备和公共设施中应用质量风险管理 260
一、设施／设备的设计 260
二、厂房的清洁、消毒 261
三、厂房／设备／设施的确认 261
四、设备的清洁和环境的控制 261
五、校准／预防性维护 262
六、计算机系统和计算机控制的设备 262
第五节 物料管理中应用质量风险管理 262
一、评估供应商和委托生产商 262
二、起始原料 263
三、物料的使用 263
四、仓储、物流和发运条件 263
第六节 生产中应用质量风险管理 263
一、验证 264
二、在线取样和测试 264
三、生产计划 264
第七节 实验室控制和稳定性研究中应用质量风险管理 264
一、超标（OOS）结果 264
二、复检期／有效期 265
第八节 将质量风险管理应用于包装和标签 265
一、包装的设计 265
二、容器密闭系统的选择 265
三、标签控制 265
参考文献 266
后记 269