第1章 绪论 1
1.1药物设计的三个层面 1
1.2药物的基本属性：安全性、有效性、稳定性和质量可控性 3
1.3药物的属性和谐地整合于结构之中 4
1.4新药创制的过程和知识价值链 4
1.5药理活性和成药性 6
1.5.1化学结构是药物的基础 6
1.5.2药理学性质是药物的核心 6
1.5.3物理化学性质 7
1.5.4生物化学性质 7
1.5.5药代动力学性质 7
1.5.6毒副作用 8
1.6新药研究的现状 8
1.7转化医学和药物的研发 10
1.8本书内容 11
参考文献 13
第2章 苗头化合物、先导物和候选药物 15
2.1苗头化合物和先导物的活性评价 15
2.1.1基于生理学效应的活性评价 15
2.1.2以靶标为核心的活性评价 16
2.1.3基于功能的活性评价 17
2.1.4药物在靶组织中的功能和药代动力学信息 18
2.2苗头化合物的发现 18
2.2.1苗头化合物的发现途径 18
2.2.2苗头物过渡到先导化合物 37
2.3先导化合物的确定和标准 39
2.3.1先导物的药效学标准 40
2.3.2先导物的药代动力学标准 40
2.3.3物理化学性质 41
2.3.4先导物化学结构的一般特征 42
2.4先导化合物的优化 43
2.4.1优化的目的 43
2.4.2优化的内容 44
2.4.3举例 45
2.5候选药物的确定与开发 50
参考文献 51
第3章 药物的宏观性质和微观结构 57
3.1药物与机体的相互作用 57
3.1.1机体对药物的物理和化学处置具有共性——药代动力学的普遍性 57
3.1.2药物对机体的作用是个性的表现——药效学和毒副作用的特异性 58
3.2药物的宏观性质 59
3.2.1药物的宏观性质之一——相对分子质量 59
3.2.2药物的宏观性质之二——水溶解性 61
3.2.3药物的宏观性质之三——脂溶性 62
3.2.4药物的宏观性质之四——极性表面积 62
3.2.5宏观性质对药物穿越血脑屏障的影响 63
3.2.6药物的宏观性质之五——药物的稳定性 65
3.3药物的微观结构 72
3.3.1药理作用是药物的个性表现，是由微观结构所决定 72
3.3.2药物分子与某些位点结合是启动或呈现活性之所在 73
3.3.3药效团反映的是药物分子与受体结合的微观特征 75
3.4先导物优化是多目标的整合性分子操作 80
3.5药代与药效是给药剂量和频度的基础 81
参考文献 83
第4章 成药性 86
4.1药物的内在活性和成药性 86
4.2药物在体内的过程涉及许多成药性问题 86
4.3类药性和成药性 87
4.4成药性在于克服机体对药物的阻抗 88
4.5成药性的内容 89
4.5.1物理化学性质 89
4.5.2生物化学性质 103
4.5.3药代动力学性质 111
4.5.4不良反应 113
4.6结语 119
参考文献 119
第5章 药效团和骨架迁越 123
5.1引言 123
5.2药物分子是由骨架与药效团组合而成 123
5.2.1药效团是药物与受体相互作用的微观结构 123
5.2.2药效团特征 124
5.2.3药效团的确定 125
5.2.4药效团的应用 126
5.3药效团和结构骨架 129
5.4结构骨架的变换目的与方式 129
5.4.1骨架变换的目的 129
5.4.2生物电子等排的变换 130
5.4.3优势结构的变换 135
5.4.4骨架迁越 151
参考文献 175
第6章 药物的杂泛性 183
6.1引言 183
6.2蛋白质的杂泛性 184
6.3 G蛋白偶联受体及其调节剂 185
6.4孕烷X受体及其调节剂 187
6.5酶和酶抑制剂的杂泛性 189
6.5.1培美曲赛的杂泛性体现了多靶标抗肿瘤作用 189
6.5.2卡托普利对白三烯A4的杂泛性 190
6.5.3细胞色素P450氧化代谢的杂泛性 191
6.5.4激酶抑制剂 195
6.6配体杂泛性的预测 197
6.6.1基于受体结构的方法 198
6.6.2基于配体结构的方法 202
6.7结语 205
参考文献 205
第7章 双靶标药物的分子设计 208
7.1新药研究的两种模式 208
7.1.1以生理或表型为基础的药物研究 208
7.1.2以靶标为核心的新药研究 209
7.2单靶标药物作用的局限性和多靶标药物作用的长处 210
7.2.1作用于单一靶标药物治疗的局限性 210
7.2.2多靶标作用的优势 211
7.3实现多靶标作用的策略之一：药物组合实现多靶标的作用 213
7.3.1作用于两个靶标的两种药物组合 213
7.3.2一种药物影响另一种药物的药代动力学性质 217
7.4实现多靶标作用的策略之二：药物的双（多）靶标作用 218
7.4.1双靶标作用药物的特点 218
7.4.2双靶标药物的分类 219
7.4.3双靶标分子设计的策略 222
7.5双靶标药物的物化和药代性质——成药性 249
参考文献 250
第8章 基于片段的药物分子设计 257
8.1引言 257
8.2分子大小是衡量苗头和先导物质量的重要尺度 257
8.3从低相对分子质量入手 258
8.4配体效率 259
8.4.1原子或基团对结合能的贡献 259
8.4.2契合质量 262
8.5基于片段的药物设计 264
8.5.1基本原理 264
8.5.2片段分子的特征和片段库 265
8.5.3片段、先导物和候选药物的特征 266
8.6举例 267
8.6.1极光激酶抑制剂 267
8.6.2蛋白激酶B抑制剂 269
8.6.3依赖周期蛋白的激酶抑制剂 270
8.6.4尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化抑制剂 272
8.6.5 B-Raf激酶抑制剂 274
8.6.6其他 276
参考文献 278
第9章 老药新用：基于副作用的药物设计 281
9.1引言 281
9.1.1药理作用与副作用 281
9.1.2以已有药物的副作用研究新药 281
9.1.3主副作用的相互转化 282
9.2药物的杂泛性是产生副作用的基础 283
9.2.1蛋白的柔性决定了杂泛性 283
9.2.2药物的杂泛性是把双刃剑 284
9.3由已有药物研发新药的技术特征 284
9.3.1较大的研制空间 285
9.3.2可借鉴性 285
9.3.3物质和活性的新颖性 285
9.4举例 285
9.4.1大环内醋的胃动力药 285
9.4.2由红霉素发现促黄体激素释放激素拮抗剂 286
9.4.3由抗菌药磺胺噻唑发现心衰治疗药内皮素ETA受体拮抗剂 287
9.4.4由除莠剂研发内皮素受体拮抗剂 289
9.4.5 5-HT6受体拮抗剂 289
9.4.6由抗真菌药到免疫抑制剂 290
9.4.7由氟西汀开发新药 291
9.4.8由抗惊药到抗肿瘤药 292
9.4.9由双氯芬酸到甲状腺激素结合蛋白淀粉样蛋白形成抑制剂 292
9.4.10由β-受体阻滞剂到钾离子通道激活剂 292
9.4.11由中止临床研究的托彻普到阿那彻普 293
9.5选择性优化药物副作用 294
9.5.1由利尿药阿米洛利到心肌Na+/H+交换蛋白抑制剂 295
9.5.2由钙通道阻滞剂尼古地平到α1A肾上腺能拮抗剂 295
9.5.3由抗抑郁药米那普林到毒蕈碱M1受体激动剂 296
参考文献 297
第10章 新药研制实例 300
10.1托伐替尼：JAK-3激酶抑制剂的研发 300
10.1.1问题的提出 300
10.1.2发现新的作用靶标 300
10.1.3研究原创性药物，发现苗头化合物 301
10.1.4由苗头演化出先导物 301
10.1.5新的先导化合物的确定——哌啶环替换环己烷 302
10.1.6先导物的优化和候选药物的确定 303
10.2芬戈莫德：多发性硬化病药物的研制 304
10.2.1天然活性物质多球壳菌素的发现 304
10.2.2生物活性和作用靶标 305
10.2.3优化和简化结构 305
10.2.4芬戈莫德的作用机制和用途 308
10.3艾瑞昔布：我国的模拟创新药物 308
10.3.1由发现新靶标COX-2到原创性药物塞来昔布的上市 308
10.3.2以不饱和内酰胺为母核的骨架迁越 309
10.3.3对离体COX-2和COX-1的活性评价 310
10.3.4选择候选药物的依据——适度抑制的理念 312
10.3.5确定候选化合物 313
10.4依泽替米贝：胆固醇转运蛋白抑制剂的研发 314
10.4.1作用靶标 315
10.4.2苗头化合物演化成先导物 315
10.4.3合成反应的副产物活性更强，引导出新的结构骨架 316
10.4.4先导物的优化 316
10.4.5结构微调和候选化合物的确定 318
10.4.6总结：依泽替米贝的研发要点 320
10.5阿利吉仑：肾素抑制剂的研发 321
10.5.1肾素在RAS中的作用 321
10.5.2以肽模拟物为基础设计非肽类有机小分子 322
10.5.3基于酶结构精细调节小分子抑制剂的结构 323
10.5.4优化物化和药代动力学性质 325
10.5.5研发要点 325
10.6阿格列汀：DPP4抑制剂 326
10.6.1靶标的确定 326
10.6.2由苗头化合物过渡到先导化合物 327
10.6.3先导化合物及其优化 328
10.6.4候选药物的选定 330
参考文献 330
中文索引 333
英文索引 340