1 生物药剂学及其在药物研发中的作用 1
1.1 生物药剂学概论 1
1.1.1 什么是生物药剂学？ 1
1.1.2 物理药学：物理-化学原理 1
1.1.2.1 溶解度（性） 1
1.1.2.2 亲水性／亲脂性 2
1.1.2.3 成盐形式和多晶型 2
1.1.2.4 稳定性 2
1.1.2.5 颗粒和粉末的特性 2
1.1.2.6 解离和pKa 2
1.1.3 制剂处方 3
1.1.4 生理学／生物学原理 3
1.1.4.1 药代动力学 3
1.1.5 生物药剂学：物理化学和生物学／药动学原则的结合 4
1.1.5.1 生物药剂学分类系统 5
1.1.5.2 物理／化学性质对吸收和转运的影响 5
1.1.5.3 如何获得理想的药代动力学特性 8
1.2 生物药剂学在药物研发中的作用 10
1.2.1 生物药剂学在研发中的重要作用 10
1.2.2 药物发现和临床前研究：选择候选药物 10
1.2.3 临床前研究：Ⅰ期临床研究的预试验 12
1.2.4 早期临床研究 12
1.2.5 进一步临床研究 14
1.2.6 上市后的生物药剂学研究 14
1.2.7 管理部门的观点 15
1.3 小结 15
2 分子结构及物理化学性质对药物吸收的影响 20
2.1 简介 20
2.2 分子结构和物理化学性质对口服吸收的影响 20
2.2.1 分子量，log P，氢键给体和受体的数量，极性表面积及可旋转键数 20
2.2.2 手性 22
2.2.3 溶出度 22
2.2.4 溶解度（性） 22
2.2.4.1 溶解度的定义 23
2.2.4.2 影响水溶性的因素 23
2.2.4.3 pH溶解度曲线 23
2.2.4.4 温度对溶解度的影响 26
2.2.4.5 胃肠液中的溶解度 26
2.2.4.6 限制吸收的溶解度 27
2.2.4.7 溶解度测定 28
2.2.4.8 预测溶解度 28
2.2.5 化学稳定性 29
2.2.6 固态特性 29
2.2.6.1 多晶型 29
2.2.6.2 无定型材料 30
2.2.6.3 粒度 31
2.3 物理化学性质和给药系统 31
2.4 小结 32
3 溶出度试验 36
3.1 简介 36
3.2 溶出度在药物吸收中的重要性 36
3.3 溶出度理论 37
3.4 影响溶出的因素 39
3.4.1 与药物理化性质相关的因素 40
3.4.1.1 溶解度 40
3.4.1.2 粒径 40
3.4.1.3 固相特征 40
3.4.1.4 盐效应 40
3.4.2 与药物处方相关的因素 41
3.4.3 与生产工艺相关的因素 41
3.4.4 与溶出试验条件相关的因素 42
3.5 溶出度试验的作用 42
3.6 作为质量控制工具的体外溶出度 43
3.6.1 用于普通制剂质量控制的溶出度方法 43
3.6.1.1 溶出介质 43
3.6.1.2 装置与试验条件 43
3.6.2 用于调释制剂质量控制的溶出度方法 44
3.6.2.1 溶出介质 44
3.6.2.2 装置与试验条件 44
3.6.3 质量控制用溶出试验的局限性 44
3.7 具有生物相关性的溶出试验 45
3.7.1 体内外相关性 45
3.7.2 BCS对生物溶出试验的重要作用 46
3.7.3 生物溶出方法 48
3.7.3.1 模拟胃环境的生物溶出介质 48
3.7.3.2 模拟胃的装置与试验条件 49
3.7.3.3 模拟肠道环境的生物溶出介质 50
3.7.3.4 模拟小肠环境的装置和试验条件 51
3.7.3.5 用于缓释制剂的具有生物相关性的方法 52
3.7.3.6 面临的挑战 52
3.8 小结 52
4 药物吸收原理 57
4.1 药物吸收与生物利用度 57
4.2 肠道膜转运类型 58
4.2.1 被动扩散 58
4.2.2 载体介导的转运 59
4.2.2.1 促进扩散 60
4.2.2.2 主动转运 60
4.2.3 细胞旁转运 61
4.2.4 入胞作用 61
4.2.5 哪种吸收途径主导药物的吸收？ 61
4.3 影响药物吸收的三个主要因素 61
4.3.1 膜渗透性 61
4.3.1.1 有效渗透率 61
4.3.1.2 药物吸收分数 62
4.3.1.3 渗透率和吸收速率常数 63
4.3.2 溶解度 63
4.3.3 固体制剂溶出度 63
4.4 影响药物吸收的次要因素 64
4.4.1 胃肠道生理因素 64
4.4.1.1 胃排空时间 64
4.4.1.2 表面积 64
4.4.1.3 胃肠转运时间 65
4.4.1.4 肠道蠕动 65
4.4.1.5 胃肠液的组分，体积和性质 65
4.4.1.6 食物 65
4.4.1.7 血流量 65
4.4.1.8 年龄 65
4.4.2 影响吸收的制剂因素 66
4.5 人体口服药物吸收的评价 66
4.5.1 使用体内数据评价药物吸收 66
4.5.1.1 利用体内肠道渗透性试验评估药物吸收分数 66
4.5.1.2 使用体内吸收速率常数和药物的溶解度估计最大吸收剂量 68
4.5.1.3 通过药物的人体内渗透性和溶解度估算MAD 68
4.5.2 使用体外数据评估药物吸收 69
4.5.2.1 Caco-2细胞药物渗透性的体外试验条件以及体内外渗透性的相关性 70
4.5.2.2 利用Caco-2细胞体外渗透率估算人体的药物吸收分数 71
4.5.2.3 根据体外数据估算人体MAD 71
4.5.3 大鼠口服药物的生物利用度及肠道渗透率与人体数据的相关性 73
4.6 小结 75
5 渗透性与P-糖蛋白相互作用的评价：行业展望 79
5.1 简介 79
5.2 小肠的解剖学和生理学 81
5.3 渗透性吸收模型 82
5.3.1 物理化学方法 82
5.3.1.1 亲脂性（Log P/Log D） 82
5.3.1.2 吸收势 82
5.3.1.3 固定化人工膜（IAM） 82
5.3.2 体外法 83
5.3.2.1 动物组织方法 83
5.3.2.2 细胞法 84
5.3.3 原位法 86
5.3.4 体内法 87
5.3.5 计算机生物模拟法 87
5.4 PAMPA与Caco-2细胞的比较 88
5.4.1 平行人工膜渗透性测定 88
5.4.1.1 PAMPA研究方案 88
5.4.2 Caco-2细胞 89
5.4.2.1 Caco-2细胞培养 89
5.4.2.2 Caco 2细胞研究方案 89
5.4.3 PAMPA和Caco-2细胞的联合应用 89
5.4.4 PAMPA和Caco-2细胞：注意事项 95
5.4.4.1 转运体和细胞旁介导的吸收 95
5.4.4.2 非特异性结合造成的不完全质量平衡 96
5.4.4.3 水溶解性不良 96
5.4.4.4 其他的影响因素 97
5.5 利用Caco-2细胞研究P-gp 98
5.5.1 影响外排比的实验因素 99
5.6 小结 102
6 作为吸收促进剂的辅料 108
6.1 简介 108
6.2 跨细胞转运和细胞旁转运的基本机制 109
6.2.1 跨细胞转运 109
6.2.2 细胞旁转运 110
6.2.3 吸收促进剂的作用机制 110
6.2.3.1 与黏液层的作用 110
6.2.3.2 与细胞膜的作用 111
6.3 黏膜黏附聚合物的吸收促进作用 114
6.3.1 黏膜黏附理论 114
6.3.2 黏膜黏附剂的性质 115
6.3.3 黏膜黏附聚合物的分类 117
6.3.3.1 聚丙烯酸酯 117
6.3.3.2 壳聚糖 120
6.3.3.3 N,N,N,-三甲基盐酸壳聚糖（TMC） 121
6.3.3.4 单羧甲基壳聚糖 124
6.3.3.5 巯基化聚合物 124
6.3.3.6 以TMC及巯基化聚合物为基质的固体制剂设计及其体内评价 125
6.4 小结 126
7 药物吸收过程中的肠转运体 136
7.1 简介 136
7.2 三磷酸腺苷（ATP）结合盒转运体 139
7.2.1 P-糖蛋白（P-gp;ABCB1） 140
7.2.1.1 P-gp的表达 140
7.2.1.2 P-gp表达的调节 143
7.2.1.3 P-gp介导的药物转运 143
7.2.1.4 P-gp的底物特异性 144
7.2.2 多药耐药相关蛋白家族（MRP;ABCC） 145
7.2.2.1 MRP的表达 146
7.2.2.2 MRP亚型表达的调节 147
7.2.2.3 MRP的底物特异性 147
7.2.3 乳腺癌耐药蛋白（BCRP;ABCG2） 149
7.3 溶质运载转运体 151
7.3.1 质子／寡肽转运体（POT;SLC15A） 151
7.3.1.1 肽转运体介导的转运 152
7.3.1.2 肽转运体的底物特异性 153
7.3.1.3 肽转运体的调节 155
7.3.2 有机阴离子转运体（OAT,SLC22A;OATP,SLCO） 156
7.3.2.1 OAT（SLC22A） 158
7.3.2.2 OATP（SLCO） 158
7.3.3 有机阳离子转运体（OCT,OCTN;SLC22A） 162
7.3.3.1 有机阳离子转运体的底物特异性 163
7.3.3.2 有机阳离子转运体介导的转运 163
7.3.3.3 有机阳离子转运体的表达 164
7.3.3.4 有机阳离子转运体的调控 164
7.3.4 核苷转运体（CNT,SLC28A;ENT,SLC29A） 166
7.3.4.1 核苷转运体（SLC28A）的分子和结构特征 166
7.3.4.2 核苷转运体的底物特异性 167
7.3.4.3 核苷转运体的表达 169
7.3.4.4 核苷转运体的调控 170
7.3.5 单羧酸转运体（MCT;SLC16A） 170
7.3.5.1 单羧酸转运体的分子和结构表征 171
7.3.5.2 单羧酸转运体的底物特异性 171
7.3.5.3 单羧酸转运体的表达 172
7.3.5.4 单羧酸转运体的调控 172
7.4 肠转运体对生物利用度的影响 173
8 生物利用度和生物等效性 209
8.1 概述 209
8.2 生物利用度和生物等效性 209
8.2.1 生物利用度及其在药物研发和审评中的应用 209
8.2.2 生物等效性及其在药物研发和审评中的应用 210
8.2.3 生物利用度和生物等效性的研究：一般方法 210
8.3 药代动力学生物利用度及生物等效性研究 211
8.3.1 生物利用度研究：一般指导原则与建议 211
8.3.2 生物等效性研究：一般指导原则与建议 212
8.3.2.1 研究设计 212
8.3.2.2 剂量 213
8.3.2.3 受试者 213
8.3.2.4 生物等效性的统计分析 213
8.4 生物等效性：富有挑战性的课题 215
8.4.1 具有活性代谢物的药物 215
8.4.2 对映异构体与消旋体 216
8.4.3 内源性物质 217
8.4.4 高变异药物 217
8.4.4.1 BE限度的静态展宽 218
8.4.4.2 基于固定受试者数的生物等效性判定限度的展宽 218
8.4.4.3 成比例平均生物等效性 219
8.5 生物等效豁免 219
8.5.1 溶液制剂 220
8.5.2 低规格药物 221
8.5.3 生物药剂学分类系统 221
8.5.3.1 溶解度依赖于pH的BCS2类药物的豁免 222
8.5.3.2 BCS3类药物的豁免 223
8.6 局部作用药物 223
8.6.1 皮肤外用药物 223
8.6.2 具有局部作用的鼻用和口服吸入药品 225
8.6.2.1 鼻腔喷雾制剂 225
8.6.2.2 口腔吸入药物 226
8.7 小结 227
9 生物药剂学分类系统在溶出度试验中的应用：机制与方法 231
9.1 前言 231
9.2 生物药剂学分类系统在溶出度试验中的应用 231
9.3 溶出度的体内外相关性 233
9.4 动态：药物质量评价 234
9.5 讨论 235
9.5.1 BCSⅠ类和Ⅲ类药物的案例分析 236
9.5.1.1 案例1：由崩解控制溶出过程的快速释放制剂（15分钟的药物释放＞85％） 237
9.5.1.2 案例2：由崩解或溶蚀控制溶出的药物制剂（15分钟的药物释放＜85％） 237
9.5.1.3 案例3：不依赖于崩解／溶蚀的溶出试验 238
9.5.2 BCSⅡ或Ⅳ类药物的案例研究 240
9.5.2.1 案例4：充液胶囊（真溶液型） 241
9.5.2.2 案例5、6和7：取决于药物固有溶解速率的药物溶出度 241
9.5.2.3 案例8和9：受处方依数性与药物固有溶解性共同作用的制剂 244
9.5.2.4 案例10：在胃液pH值下具有高溶解性的API 246
9.5.3 控释制剂的案例研究 247
9.5.4 溶出度在药品质量评估中的意义 248
9.6 小结 249
10 食物对药物生物利用度的影响：对新药和仿制药研发的意义 252
10.1 前言 252
10.1.1 目的 252
10.1.2 口服生物利用度的定义 252
10.1.3 食物影响药品生物利用度的机制 252
10.2 食物与原料药的相互作用 253
10.2.1 确定食物对药物生物利用度的影响时所用的药代动力学参数 253
10.2.2 食物延缓药物吸收的速度 253
10.2.3 食物减少药物的吸收 253
10.2.3.1 概述 253
10.2.3.2 药物在胃酸中不稳定 253
10.2.3.3 药物与食物成分的物理或化学结合 254
10.2.3.4 药物首过代谢／清除增加 254
10.2.4 食物增加药物的吸收 254
10.2.4.1 抑制首过效应 254
10.2.4.2 理化影响和生理影响 255
10.2.4.3 胆汁释放的影响 255
10.2.4.4 胃内滞留时间延长的影响 256
10.2.5 药物吸收不受食物影响的情况 256
10.2.6 FDA关于药物研发过程中确定食物影响的行业指南 256
10.2.6.1 目的 256
10.2.6.2 食物对生物利用度影响研究设计的建议 256
10.2.6.3 对药品说明书内容的建议 257
10.3 食物与药品的相互作用 257
10.3.1 前言 257
10.3.2 调释药品的问题：发生剂量突释（Dose-Dumping）的可能性 257
10.3.3 调释药品的问题：处方依赖性的食物影响 258
10.3.3.1 体外药物释放试验可预测的食物影响 258
10.3.3.2 体外药物释放试验不能预测的食物影响 259
10.3.4 对研发调释仿制药品的意义 259
10.3.4.1 前言 259
10.3.4.2 人体餐后生物等效性研究的作用 259
10.3.5 对研发普通仿制制剂的意义 260
10.3.5.1 BCS分类1的药物 260
10.3.5.2 说明书内容作为是否需要进行餐后生物等效性研究的判断标准 261
10.3.6 餐后生物等效性研究设计的建议 262
10.3.7 食物的影响与仿制药品说明书 262
10.3.8 在新药和仿制药研发中针对将药品内容物撒到食物上需要进行的研究 262
10.3.8.1 调释胶囊新药研发中需要进行的研究 262
10.3.8.2 在调释胶囊仿制药研发中需要进行的研究 262
10.3.8.3 举例 263
10.4 小结 263
11 非胃肠道给药制剂的体内外相关性 267
11.1 IVIVC的定义 267
11.2 非胃肠道给药调释制剂 267
11.3 影响IVIVC的因素 268
11.3.1 制剂方面的影响因素 268
11.3.2 影响体外释放的因素 268
11.3.2.1 体外释放加速试验 270
11.3.3 药物体外释放的数学模型 271
11.3.4 影响体内释放的因素 272
11.4 体内外相关性 273
11.5 微球 274
11.6 脂质体 275
11.7 乳剂 277
11.8 水凝胶、植入剂 277
11.9 树状大分子 278
12 体内外相关性研究在制剂研发中的应用：案例分析 285
12.1 简介 285
12.2 IVIVC在制剂研发中的应用：四阶段法 286
12.3 案例分析 288
12.3.1 第1阶段——药物发现和早期临床前研究：评估药物的可开发性和制剂方案 288
12.3.2 第2阶段——临床前产品研发：选择有意义的溶出度试验方法 291
12.3.3 第3阶段——全面研发：反卷积法处理人类药代动力学数据并与体外溶出数据比较 294
12.4 反卷积法和卷积法 294
12.4.1 第4阶段：IVIVC在LCM中的应用 297
12.5 小结 300
常用词汇英文—中文对照表 303
索引 317