第一章 细胞信号转导的概念 1
第一节 细胞信号的意义 1
第二节 细胞信号的物质基础 2
一、第一信使 2
二、受体 3
三、蛋白激酶 4
四、连接蛋白 4
五、G蛋白 5
六、第二信使 5
第三节 信号转导的基本特征和网络化 5
一、信号转导的基本特征 5
二、信号转导的网络化 6
第四节 癌基因 7
一、肿瘤病毒与癌基因的发现 7
二、原癌基因的分类 8
三、原癌基因的活化 8
第五节 信号转导发展历史 9
第二章 细胞因子与生长因子 14
第一节 细胞因子 14
一、细胞因子的概念 14
二、细胞因子的来源 14
三、细胞因子的分类 14
四、细胞因子的共性 15
五、重要的细胞因子及其生物学效应 16
六、细胞因子与肿瘤的关系 17
第二节 生长因子 19
一、生长因子概述 19
二、常见的生长因子及其受体 19
三、生长因子与肿瘤 21
第三章 受体与配体相互作用 25
第一节 受体的定义 25
第二节 受体的分类及其基本结构 25
一、含离子通道的受体 25
二、G-蛋白耦联受体 26
三、具有酪氨酸激酶活性的受体 27
四、细胞内受体 27
第三节 受体-配体的识别结合 27
第四节 受体作用机理与信号转导 28
一、G蛋白耦联型受体及其信号转导 28
二、单次跨膜受体及其信号转导 32
第五节 受体调节 37
一、受体调节的分类 37
二、受体调节的机制 37
三、受体调节的意义 38
第六节 受体动力学 38
第七节 受体异常与疾病 41
一、遗传性受体病 42
二、自身免疫性受体病 42
三、继发性受体病 43
四、多个环节细胞信号转导的障碍与疾病 43
第八节 信号转导为药靶的疾病治疗 44
一、针对激酶的药物 44
二、针对配基和受体的药物 46
三、调节信号转导过程以治疗疾病 46
第四章 信号通路中的接头和连接分子 49
第一节 没有酶活性的接头蛋白 50
一、信号转导通路中蛋白间的相互识别 50
二、没有酶活性的接头蛋白 50
第二节 具有酶活性的接头蛋白 55
一、酪氨酸激酶 55
二、磷酸酪氨酸磷酸酶 57
第三节 Ras蛋白 58
一、GDP/GTP循环 59
二、Ras信号通路 61
第五章 GTP结合蛋白 68
第一节 经典G蛋白及小分子量G蛋白 68
一、经典G蛋白 68
二、小分子量G蛋白 68
第二节 Ras和Rho族蛋白简介 69
一、基本组成 69
二、小分子量G蛋白的翻译后修饰 69
三、小分子量G蛋白活性的开关控制 69
第三节 Ras信号通路及其对细胞生存、凋亡和细胞周期的调控 70
一、Ras蛋白的上游信号 71
二、Ras蛋白的下游信号 71
三、Ras通路对细胞生存、凋亡和细胞周期的调控 72
第四节 Ras信号通路紊乱与肿瘤 73
一、Ras基因突变 73
二、GAP缺失 73
三、生长因子受体活化 73
四、Ras效应物的突变或扩增 73
第五节 Rho通路 74
一、Rho族蛋白信号通路 74
二、Rho蛋白与细胞周期调节 75
三、Rho族蛋白与细胞凋亡 76
第六节 Rho通路与肿瘤的形成、侵袭和转移 77
一、Rho信号通路异常与肿瘤形成 77
二、Rho信号通路与肿瘤的浸润和转移 77
第七节 以Ras或Rho信号通路为靶标的抗肿瘤治疗 79
一、以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗 79
二、以Rho族蛋白通路作为抗肿瘤药物的靶标 81
第八节 问题与展望 81
第六章 第二信使 84
第一节 第二信使系统概述 84
第二节 经典第二信使（1）——cAMP信使系统 85
一、cAMP的发现及AC系统的基本组成 85
二、cAMP系统的信息传递途径 86
三、细胞内cAMP的信使效应 87
四、胞内信使cGMP及其信号传递 87
第三节 经典第二信使（2）——肌醇磷脂信使系统 88
一、IP3和DG信使的发现 88
二、IP3和DG的代谢及其调节 88
三、肌醇磷脂信使系统的信息传递途径 89
、其他质膜磷脂代谢信号系统 90
第四节 经典第二信使（3）——Ca 2+及CaM 90
一、Ca 2+信号的发现 90
二、胞内Ca 2+的分布及其浓度调节 91
三、Ca 2+信号的时空组成 91
四、Ca 2+信号的传递途径 92
五、Ca 2+/CaM信使系统的细胞功能 93
第五节 非经典第二信使系统 93
一、一氧化氮 93
二、一氧化碳 93
三、活性氧 94
四、花生四烯酸代谢产物 95
第六节 细胞内信使系统的相互作用 97
一、cAMP与肌醇磷脂信使途径 97
二、cGMP和肌醇磷脂信使之间的关系 97
三、Ca 2+信号途径与肌醇磷脂信使途径之间的关系 97
四、cAMP与Ca2+信使途径 97
第七节 第二信使系统和肿瘤 98
一、环核苷酸与细胞增殖及肿瘤的关系 99
二、Ca2+/CaM与细胞增殖及肿瘤的关系 100
三、肌醇磷脂与细胞增殖及肿瘤的关系 101
第七章 共价修饰作用与信号转导 106
第一节 共价修饰 106
一、共价修饰作用的形式 106
二、共价修饰在信号转导中的作用 106
第二节 磷酸化与去磷酸化 107
一、磷酸化作用的组织结构 107
二、磷酸化和去磷酸化与酶活性调节 108
三、磷酸化和去磷酸化在肿瘤信号转导中的作用 108
第三节 共价修饰的酶类 110
一、依赖于cAMP的蛋白激酶 111
二、依赖于cGMP的蛋白激酶 112
三、依赖于Ca 2+的蛋白激酶 114
四、磷酸化酶激酶 118
第四节 共价修饰的其他方式 122
一、腺苷酰化与去腺苷酰化 122
二、乙酰化与去乙酰化 123
三、甲基化与去甲基化 124
第八章 生长因子和细胞因子调控转录 130
第一节 生长因子和细胞因子调控的转录因子 130
一、AP-1转录因子 130
二、CREB转录因子 133
三、NF-AT转录因子 134
四、NF-κB与IκB 136
五、GATA转录因子 138
六、Smads 139
七、STATs 141
第二节 生长因子和细胞因子调控转录的机制 143
第三节 展望 144
第九章 受体酪氨酸激酶信号转导途径 148
第一节 酪氨酸激酶受体的结构与分类 148
一、酪氨酸激酶受体的基本结构 149
二、酪氨酸激酶受体的种类 149
第二节 受体酪氨酸激酶活性调控 156
一、受体对配体的识别与结合 156
二、受体的激活过程 156
三、激活后的受体酪氨酸激酶如何传递其信息 157
四、受体的内化调节 157
五、酪氨酸磷酸酶 160
第三节 酪氨酸激酶受体与肿瘤的关系 160
一、酪氨酸激酶受体激活与肿瘤形成 160
二、酪氨酸激酶受体与肿瘤转移 160
三、酪氨酸激酶受体与肿瘤血管生成 161
第十章 非受体酪氨酸激酶信号途径 167
第一节 Src非受体酪氨酸激酶信号途径 167
一、Src酪氨酸激酶的结构 168
二、在肿瘤中Src激活的调节 168
三、Src酪氨酸激酶功能与肿瘤的关系 170
四、问题与展望 173
第二节 Bcr/Abl非受体酪氨酸激酶信号转导途径 174
一、原癌基因Abl的表达、激活调节和功能 174
二、Bcr/Abl结构域 175
三、Bcr/Abl的功能 176
四、Bcr/Abl与肿瘤的关系 179
第三节 JAK-STAT信号转导通路 180
一、JAK-STAT信号途径 180
二、JAK非受体酪氨酸激酶家族 181
三、STAT蛋白 182
四、能够激活JAK/STAT的细胞因子受体和生长因子受体 189
五、JAK/STAT信号通路的调控 191
六、STAT蛋白与肿瘤的形成 193
七、结论 195
第十一章 受体耦联丝氨酸/苏氨酸激酶信号转导 200
第一节 概述 200
第二节 丝氨酸/苏氨酸激酶受体信号转导途径的信号分子 200
一、TGF-β超家族组成及结构特点 201
二、TGF-β受体超家族 202
三、受体下游信号转导分子——Smad蛋白 203
第三节 TGF-β/Smad信号转导 205
一、TGF-β家族信号的跨膜转导 205
二、TGF-β家族的细胞质内信号转导 206
三、TGF-β家族的细胞核内信号转导 206
第四节 TGF-β/Smad信号通路的调节 207
一、配体的调节 207
二、受体活性的调节 208
三、Smad蛋白与受体相互作用的调节 208
四、I-Smad的负反馈调节 208
五、Smad2蛋白的降解和清除 208
六、Smad在核内的转录调节因子 208
第五节 TGF-βSmad信号转导通路与肿瘤 209
一、TGF-β异常与肿瘤 209
二、TβR异常与肿瘤 210
三、Smad基因突变与肿瘤 211
四、下游效应子基因变异与肿瘤 212
第六节 问题与展望 212
第十二章 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）-AKT通路与肿瘤 216
第一节 PI3 K的活性调控与PIP3磷脂酶 217
一、PI3 K家族的构成 217
二、PI3 K的活化机制 217
三、PI3 K的主要功能和下游信号 217
四、PIP3磷酸酶 218
第二节 AKT通路 218
一、AKT蛋白的结构特征和调节机制 218
二、AKT对细胞生存和抗凋亡的调控机制 220
三、AKT对细胞周期驱动的调控机制 223
四、AKT对血管生成和细胞耐受低氧或营养缺乏的作用 224
五、AKT在影响肿瘤发生过程中的其他作用 225
第三节 依赖于PI3 K而非AKT的信号通路 225
第四节 PI3 K-AKT通路失控与人体肿瘤 226
一、基因扩增 226
二、PI3 K上游调节物的激活 226
三、PIP3磷酸酶 226
第五节 PI3 K-AKT通路与肿瘤发生：来自转基因动物的证据 227
第六节 问题与展望 227
第十三章 黏附分子信号途径 231
第一节 黏附分子的基本特点 231
一、对细胞黏附现象的认识 231
二、黏附分子的定义和分类 232
三、细胞表面黏附分子与表达 233
四、黏附作用与细胞间信号转导 233
五、黏附分子在机体中所起的作用 235
六、黏附分子与肿瘤的关系 236
七、可溶性黏附分子 238
第二节 整合素超家族 239
一、整合素家族的分子结构特点 239
二、整合素家族的组成分类 240
三、整合素分子对配体的识别 240
四、整合素的信号转导机制 241
五、整合素与细胞内信号的相互调节机制 242
六、整合素控制细胞凋亡的机制 243
七、整合素分子与肿瘤浸润和转移 243
八、整合素分子与肿瘤的诊断 244
第三节 选择素家族黏附分子 244
一、选择素分子的基本结构和家族组成 244
二、选择素分子的表达与作用 245
三、选择素分子对配体的识别 246
四、选择素介导的信号转导 247
五、选择素在肿瘤转移过程中的作用 247
六、可溶性选择素黏附分子的作用 247
第四节 免疫球蛋白超家族 248
一、免疫球蛋白超家族的组成和特点 248
二、免疫球蛋白超家族在肿瘤转移过程中的作用 250
第五节 钙离子依赖的黏附分子家族 251
一、钙粘素家族的组成、分布和分子结构 251
二、钙粘素对配体的识别及信号途径 252
三、钙粘素与肿瘤转移和浸润的关系 253
第六节 其他未归类的黏附分子 254
一、CD44家族的结构特点 255
二、CD44的信号转导与细胞生长 255
三、CD44黏附分子对肿瘤转移的影响 256
第十四章 核受体信号转导 260
第一节 核受体超家族 261
一、分类 261
二、功能域结构 262
三、激素反应元件 263
四、单体、同型二聚体和异二聚体 264
第二节 反式激活和反式抑制 266
一、正性反应元件与负性反应元件 266
二、转录拮抗机制及其与其他信号转导途径的“干扰” 266
第三节 与受体相互作用的蛋白 267
一、与普通转录因子相互作用 267
二、与序列特异性转录因子相互作用 267
三、与辅激活因子和辅抑制因子相互作用 267
第四节 核受体辅激活因子 268
一、核受体的AF-2区 268
二、辅激活因子家族分类 268
三、辅整合因子 269
四、LXXLL基序 270
五、辅激活因子对AF-1的作用及其他与配体无关的活性 271
第五节 核受体辅抑制因子 271
一、维甲酸受体和甲状腺素受体的辅抑制因子 272
二、其他辅抑制因子 273
第六节 辅激活因子与辅抑制因子的生理学作用 273
一、调节因子基因失常 273
二、激活因子和辅抑制因子与临床疾病的关系 274
第七节 核受体与染色体 275
一、乙酰化与去乙酰化 275
二、其他染色质修饰方式 277
三、染色质重塑 277
第八节 人固醇类激素受体 278
一、人固醇类激素受体（hSHR）的特点与结构 278
二、hSHR信号转导途径的调控 278
三、雌激素受体生物学研究进展 279
第九节 非固醇类激素核受体 280
一、甲状腺激素受体 280
二、维甲酸和类维生素A受体（RAR和RXR）的结构与功能 281
第十节 核受体的基因组外作用 283
一、基因组作用与非基因组作用 283
二、介导非基因组作用的受体 284
三、固醇类激素作用途径间的相互影响 287
四、结论和展望 287
第十五章 Wnt信号转导 292
第一节 Wnt信号分子 292
一、Wnt基因 292
二、Frizzled蛋白 292
三、APC基因 293
四、β-连环素 293
五、钙黏蛋白 294
第二节 Wnt信号途径 295
一、Wnt信号通路途径 295
二、Wnt信号的调控 295
第三节 Wnt信号与肿瘤 296
一、Wnt信号异常与肿瘤发生 296
二、APC与肿瘤 297
三、β-连环素与肿瘤 298
四、钙黏蛋白与肿瘤 299
第十六章 MAPKs信号转导通路 304
第一节 MAPKs分类与结构 304
一、MAPK的蛋白结构 306
二、MAPKs信号转导通路中的对接机制 307
三、MAPK结构与功能的关系 309
第二节 ERK信号转导通路 309
一、ERK通路的激活 310
二、MAPKKKs与MAPKKs 311
三、ERK蛋白激酶的底物 313
四、摄取底物和激活物：ERK的对接位点 314
第三节 JNK信号转导通路 315
一、MAPKKKs和MAPKKs 318
二、JNK MAPK活化机制 318
三、JNK蛋白激酶的底物 320
四、JNK信号转导通路的生物学功能 320
第四节 p38 MAPK信号转导通路 322
一、MAPKKKs和MAPKKs 323
二、p38的底物 324
三、p38信号转导通路的生物学功能 326
第五节 BMK1信号通路 326
第六节 MAPKs信号转导与肿瘤 327
一、MAPKs与肿瘤发生 327
二、JNK信号转导通路与肿瘤发生 328
三、p38信号转导通路与肿瘤发生 329
四、MAPKs与肿瘤转移 330
第七节 MAPK信号转导通路功能的特异性 331
一、信号的整合及其特异性 331
二、交互式作用网络 332
三、信号转导复合物 332
四、底物特异性 332
第八节 MAPKs信号转导通路抑制剂的研究 333
一、法尼基转移酶抑制剂 333
二、Raf蛋白激酶抑制剂 334
三、MEK抑制剂 335
四、MAPK抑制剂 336
第十七章 细胞凋亡信号途径 341
第一节 细胞凋亡的特点及其意义 341
一、细胞凋亡的基本特征 341
二、细胞凋亡的检测方法 342
三、细胞凋亡的生物学意义 344
四、细胞凋亡与其他生命活动的关系 344
第二节 细胞凋亡调控因子 345
一、caspase酶系 345
二、Bcl-2家族 348
三、线粒体产物 351
四、死亡受体 352
五、IAP家族蛋白 355
第三节 细胞凋亡与肿瘤发生 356
一、Bcl-2家族蛋白表达异常 356
二、P53蛋白功能丧失 357
三、IAP过度表达 357
第四节 细胞凋亡与肿瘤治疗 358
一、细胞凋亡与肿瘤耐药 358
二、细胞凋亡与肿瘤治疗 359
第十八章 细胞周期调控信号途径 363
第一节 概述 363
第二节 细胞周期驱动的分子基础——CDKs及其调控 365
一、cyclins是CDKs的活化亚单位 365
二、CDKs的磷酸化与去磷酸化 366
三、CDKs抑制蛋白 368
四、蛋白质水解对细胞周期的调控作用 368
第三节 细胞周期的调控机制 369
一、细胞周期限制点 369
二、细胞周期检查点 370
第四节 细胞周期与肿瘤发生 372
一、细胞周期限制点的破坏 372
二、细胞周期检查点的破坏 373
第五节 细胞周期与肿瘤治疗 373
一、细胞周期介导的肿瘤耐药 374
二、细胞周期作为肿瘤治疗的靶标 375
第十九章 细胞转化与信号转导 378
第一节 细胞转化与肿瘤 378
一、原癌基因 378
二、肿瘤抑制基因 382
第二节 病毒引起的细胞转化 385
一、DNA病毒 385
二、RNA病毒 388
第三节 与细胞转化有关的信号转导途径 389
第二十章 病毒致癌基因与信号转导 397
第一节 癌基因的分类 398
一、酪氨酸激酶家族 398
二、具有其他激酶活性的癌基因产物 398
三、具有GTP酶活性的癌基因产物 398
四、与生长因子相关的癌基因产物 399
五、与生长因子受体相关的癌基因产物 399
六、癌基因产物为核蛋白 399
第二节 原癌基因的活化 400
一、点突变 400
二、基因表达水平改变 400
三、基因扩增 400
四、染色体易位 400
五、DNA甲基化 401
第三节 EBV的信号转导机制 401
一、LMP1的信号通路 402
二、LMP2的信号通路 404
三、BZLF1表达产物Z蛋白作用的信号转导 408
第四节 HPV与宫颈癌发生过程中的信号转导 408
一、HPV结构 409
二、HPV与宫颈癌发生 410
三、HPV的致癌机理 410
第二十一章 血管生成与信号转导 416
第一节 血管生成因子 416
一、特异性作用因子 416
二、非特异性作用因子 420
三、基质金属蛋白酶 422
第二节 血管生成抑制因子 423
一、大分子蛋白前体酶解片段 424
二、细胞因子 427
三、丝氨酸蛋白酶抑制剂 427
四、组织金属蛋白酶抑制剂 428
五、含TSP Ⅰ型重复模序的血管生成抑制因子 429
六、血管生成素-2 430
七、抑癌基因 430
第三节 抗血管生成疗法在肿瘤治疗中的应用 431
一、血管生成抑制剂在肿瘤治疗中的应用 431
二、内源性血管生成抑制因子在肿瘤治疗中的应用 431
三、抗血管生成疗法的发展趋向 432
第二十二章 Notch信号转导通路 435
第一节 Notch信号通路的基本结构 435
一、Notch受体 435
二、Notch配体 436
三、Notch信号通路的活化 437
四、NICD调节基因转录的机制 437
五、Notch通路的调节 438
第二节 Notch信号通路与免疫 439
一、Notch信号对早期造血的调节 439
二、Notch信号对早期B/T淋巴细胞特化的调节 439
三、Notch信号对淋巴细胞亚群的调节 441
四、Notch对外周免疫耐受的调节作用 441
第三节 Notch信号通路与肿瘤 442
一、Notch作为癌基因的证据 442
二、Notch与血液肿瘤 443
三、Notch与上皮性肿瘤 444
四、Notch通路作为治疗靶点的可能性 445
第二十三章 NF-κB信号转导 447
第一节 NF-κB复合物的结构和功能 447
一、F-κB/Rel家族 447
二、IκB家族 448
三、IKK家族 451
第二节 几种不同的NF-κB激活通路 452
一、标准NF-κB信号通路 452
二、旁路NF-κB途径 455
三、非典型NF-κB信号通路 455
第三节 NF-κB通路的调节 457
一、IKK的调节与NF-κB的上游调节机制 457
二、NF-κB的自身反馈调节 457
三、泛素化和去泛素化调节 457
四、NF-κB的核内调控 458
五、NF-κB活性的终止 461
第四节 NF-κB通路与其他信号通路的交互作用 461
一、NF-κB与JNK信号通路 461
二、NF-κB与p53 461
三、NF-κB与核受体 462
四、NF-κB与TGF-β-BMP信号通路 462
五、NF-κB与Ras/MEK/MAPK信号通路 462
第五节 NF-κB的功能 462
一、NF-κB在免疫系统中的作用 463
二、NF-κB与细胞凋亡 464
三、NF-κB在炎症反应和免疫应答中的作用 466
第六节 NF-κB通路与疾病的关系 467
一、NF-κB与肿瘤 467
二、NF-κB与肺部疾病 469
三、NF-κB与自身免疫性疾病 469
四、NF-κB与心血管疾病 470
五、NF-κB与皮肤疾病 470
六、NF-κB与艾滋病 470
七、NF-κB与神经退行性疾病 471
八、NF-κB与肾脏疾病 471
九、NF-κB与眼科疾病 471
十、NF-κB与衰老 472
第七节 针对NF-κB通路的疾病治疗 472
一、药物治疗 472
二、基因治疗 473
第二十四章 信号转导抑制剂与肿瘤治疗 475
第一节 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 475
一、抗EGFR的抗体 475
二、抗HER2/neu的抗体 476
三、VEGF的抗体 476
四、受体酪氨酸激酶小分子抑制剂 476
第二节 非受体酪氨酸激酶抑制剂 483
一、Src酪氨酸激酶抑制剂 483
二、Abl酪氨酸激酶抑制剂 484
三、Bcr-Abl/SRC酪氨酸激酶抑制剂 484
第三节 蛋白酪氨酸激酶下游途径关键分子抑制剂 485
一、MEK/MAPK抑制剂 485
二、PI3 K抑制剂 486
三、PKB/AKT抑制剂 486
四、mTOR抑制剂 487
五、PI3K/mTOR双重抑制剂 488
六、PKC抑制剂 489
七、Aurora激酶抑制剂 489
第四节 抗血管生成抑制剂 490
一、抗VEGF或VEGFR抗体及VEGFR酪氨酸激酶抑制剂 490
二、金属蛋白酶抑制剂 490
三、内皮抑素（endostatin）和血管抑素（angiostatin） 491
四、Squalamine 491
第五节 Bcl2阻断剂 492
第六节 端粒酶抑制剂 492
第七节 细胞周期蛋白激酶抑制剂 493
中英文名词对照索引 502