1 前言 1
1.1 背景 1
1.1.1 指南说明 1
1.1.2 法规背景 1
1.1.3 技术背景 1
1.2 范围 2
1.3 框架 2
2 质量风险管理 4
2.1 质量风险点 5
2.2 质量风险管理案例 6
2.2.1 最终灭菌产品的质量风险评估案例 7
2.2.2 非最终灭菌产品的风险评估案例 13
2.2.3 注射剂车间风险评估实例 20
3 生产管理 45
3.1 无菌制剂工艺流程概述 46
3.2 产品生产实现要素 49
3.2.1 物料 49
3.2.2 厂房设施 51
3.2.3 设备 52
3.2.4 公用系统 52
3.3 关键控制项目 56
3.3.1 内毒素控制 56
3.3.2 时限管理 59
3.3.3 批次划分 60
3.3.4 清场管理 60
3.3.5 取样管理 62
4 人员 63
4.1 无菌药品生产对人员的基本要求和原则 63
4.1.1 人员的培训 63
4.1.2 人员卫生 65
4.1.3 人员监测计划 66
4.1.4 实验室人员 67
4.2 无菌生产洁净区人员的良好行为规范 67
4.3 无菌生产洁净区着装和更衣确认 69
4.4 无菌生产洁净区衣物的管理 73
5 清洗和准备 75
5.1 胶塞 77
5.1.1 胶塞的清洗和准备 77
5.1.2 胶塞清洗机 81
5.2 玻璃容器 84
5.2.1 玻璃容器的清洗和准备 84
5.2.2 洗瓶机 87
5.2.3 隧道烘箱 88
5.3 塑料容器 90
5.4 工器具 91
5.5 颗粒杂质 92
5.6 保存和传递 94
6 药液的配制 95
6.1 最终灭菌药液的配制 96
6.1.1 起始物料 97
6.1.2 溶液的配制 100
6.1.3 微生物污染水平控制 104
6.2 非最终灭菌药液的配制 105
6.2.1 起始物料 106
6.2.2 溶液的配制 107
6.2.3 微生物污染水平控制 107
6.3 过滤工艺 109
6.4 药液配制设备 123
7 灌装 130
7.1 最终灭菌产品的灌装 133
7.1.1 大容量注射剂的灌装 133
7.1.2 小容量注射剂的灌装 135
7.2 非最终灭菌产品的灌装 137
7.2.1 非最终灭菌小容量注射剂的灌装 137
7.2.2 粉针剂的分装 139
7.3 灌装设备 142
8 冻干 148
8.1 冻干流程 149
8.2 冻干工艺的验证 155
8.3 冻干机 162
8.3.1 设备技术要求 162
8.3.2 设备确认 164
9 轧盖 169
9.1 轧盖工序 170
9.2 轧盖的环境要求 172
9.3 轧盖机 174
10 灭菌方法 176
10.1 灭菌概述 176
10.2 湿热灭菌 178
10.2.1 湿热灭菌概述 179
10.2.2 湿热灭菌程序的开发 184
10.2.3 湿热灭菌确认与验证 193
10.2.4 灭菌系统的日常维护 196
10.3 干热灭菌 197
10.3.1 干热灭菌概述 197
10.3.2 干热灭菌确认与验证 199
10.3.3 干热灭菌设备日常管理要点 204
10.4 辐射灭菌 205
10.4.1 辐射灭菌概述 205
10.4.2 辐射灭菌的确认和验证 207
10.4.3 辐射灭菌的日常管理要点 210
10.5 环氧乙烷灭菌 219
10.5.1 环氧乙烷灭菌概述 219
10.5.2 环氧乙烷灭菌的确认和验证 223
10.6 过滤除菌 229
10.6.1 除菌级过滤器的验证／细菌截留 230
10.6.2 完整性检测 238
10.6.3 过滤器的选择和特性描述 248
11 无菌药品的最终处理 256
11.1 密封完整性测试 257
11.2 颗粒／可见异物和其他缺陷检查 265
11.3 半成品的灯检、贴签和包装 269
12 无菌工艺模拟试验 270
12.1 无菌工艺模拟试验方法 271
12.2 无菌工艺模拟试验的实施 275
12.3 无菌工艺模拟试验结果解读 280
13 清洁和消毒 284
13.1 概述 284
13.2 清洁消毒体系建立 287
13.3 清洁消毒效果 292
14 环境监控 298
14.1 污染来源 298
14.2 洁净区级别的划分 299
14.3 监测方案 301
14.3.1 限度 303
14.3.2 监测方法和设备 304
14.3.3 取样计划 308
14.3.4 取样点及取样量的设置 310
14.4 超标处理 312
14.5 数据分析 317
14.6 环境微生物的鉴别 317
15 无菌检查 318
15.1 无菌检查的环境条件 318
15.2 方法描述 323
15.3 观察和评价 324
15.4 检验数量和检验量 326
15.4.1 检验数量 326
15.4.2 检验量（样品量） 329
15.5 培养基出现浑浊时的处理程序 330
15.6 培养基 331
15.6.1 培养基种类 331
15.6.2 培养基控制（培养基的适用性检查） 332
15.7 方法验证 334
15.8 参数放行法 336
15.9 案例分析 338
16 吹灌封技术 345
16.1 工艺流程 346
16.2 系统和产品设计 348
16.2.1 设备系统设计 348
16.2.2 产品设计 348
16.2.3 空气系统设计 349
16.3 验证和确认 350
16.4 生产过程控制 351
17 隔离技术 353
17.1 隔离技术和设备的要求及应用 353
17.2 隔离系统的验证 366
17.3 隔离系统的维护体系 373
附录一 大容量注射剂GMP实施案例 376
1．大容量注射剂的剂型特点 376
2．生产工艺流程与平面布置 376
3．生产过程质量风险与质量风险控制点 379
3.1 原辅料称重 379
3.2 配制 379
3.3 过滤 381
3.4 灌装与压塞 381
3.5 轧盖 384
3.6 灭菌 385
3.7 灯检 389
3.8 包装 390
4．无菌保证管理体系 390
4.1 生产管理 390
4.2 质量管理 390
5．细菌内毒素风险与控制 391
5.1 物料的细菌内毒素污染 391
5.2 产品中微生物代谢产生的细菌内毒素 391
6．微粒污染风险与控制 391
附录二 冻干粉针剂GMP实施案例 393
1．冻干药品生产的基本知识 393
1.1 概述 393
1.2 工艺流程 393
1.3 工艺的特殊点 394
1.4 生产验证／确认的要求 395
1.5 生产过程质量控制的项目 396
2．冻干药品GMP的实施指南 398
2.1 围绕质量风险控制设置工艺系统 398
2.2 工艺区域环境需求的建立 414
附录三 无菌分装粉针剂GMP实施案例 420
1．无菌分装粉针剂工艺流程 420
2．无菌分装粉针剂生产工艺布局要求 420
3．无菌分装粉针剂生产管理要点 423
3.1 西林瓶清洗和灭菌 423
3.2 胶塞处理 423
3.3 分装 423
3.4 轧盖 424
3.5 无菌室（区）内的清洁与消毒 424
3.6 包装 424
3.7 即配型粉-液多室袋的特殊要求 424
4．无菌分装粉针剂关键质量控制要点 425
4.1 容器具、管道及设备的清洗及灭菌 425
4.2 胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌 425
4.3 培养基无菌灌装模拟试验 425
4.4 除菌过滤及过滤器的完整性试验 426
4.5 灭菌 426
4.6 分装 426
4.7 灯检及包装 426
5．无菌分装粉针剂验证工作要点 426
5.1 厂房及辅助系统的验证要点 426
5.2 生产设备及工艺的验证要点 427
6．无菌分装粉针剂常见问题分析 427
6.1 澄清度问题 427
6.2 可见异物 428
6.3 变色、结块 428
6.4 装量不稳定 429
6.5 跳塞 429
6.6 抗生素与包装材料相容性试验 429
附录四 小容量（中药）注射剂GMP实施案例 430
1．中药注射剂生产的基本知识 430
1.1 概述 430
1.2 工艺流程 430
1.3 工艺的特殊点 432
1.4 生产验证／确认的要求 433
1.5 变更管理 434
1.6 中间质量控制的项目、频次 436
2．中药注射剂GMP的实施指南 438
2.1 围绕质量风险控制设置工艺系统 438
2.2 生产的主要工艺、关键设备 438
2.3 工艺区域环境标准的建立 454
词汇表 456
术语表 459
关键词表 465