第1章 分子概念与设计目标 1
1.1 什么是分子 1
1.2 分子的简化表达 2
1.3 分子表面 3
1.4 分子形状 6
1.5 分子拓扑图形 7
1.6 分子性质和图形不变量 10
1.7 类药性概念 12
1.8 骨架、连接子和侧链 14
1.9 子结构相似性和“优势结构” 17
1.10 分子的字符串表达 21
1.11 从字符串入手构建分子 23
1.12 从元素符号到原子类型 25
1.13 进入第三维：自动构象生成 26
1.14 生物活性构象 29
参考文献 30
第2章 受体-配体相互作用 32
2.1 蛋白-配体相互作用的热力学 32
2.2 熵的贡献 34
2.3 从理论到实验：Ki和IC50值 41
2.4 QSAR：定量评估结构-活性关系 42
2.4.1 Free-Wilson分析 44
2.4.2 Hansch模型 45
2.4.3 3D-QSAR 46
2.5 受体-配体相互作用类型 48
2.6 生物效应团的概念 52
2.7 潜在药效点 56
2.8 用相关矢量构建药效团模型 59
2.9 “硬球”和“模糊”药效团模型 61
2.10 自动配体对接和打分的教训：什么可行及什么不可行 66
2.11 像手套一样适合：另类的配体结合模式及诱导契合效应 69
参考文献 75
第3章 产生设计 79
3.1 为什么需要计算机辅助分子设计 79
3.2 药物靶标的数目有限 81
3.3 配体结合位点 87
3.4 基于配体的化合物库设计 94
3.5 相似化合物未必以相似的方式与靶标结合 97
3.6 同一配体可有多个结合模式 98
3.7 GPCR是一类具有挑战性的靶标家族 100
3.8 天然产物是灵感之源 102
3.9 过渡态类似物是强效酶抑制剂 104
3.10 新靶标有时需要新的配体设计理念 108
3.11 从头设计概念 109
3.12 从头设计中的主要和次要限制 110
参考文献 127
第4章 虚拟筛选 131
4.1 药物发现流程 132
4.2 高通量筛选（HTS）为何能成功 132
4.3 从命中化合物到先导化合物 134
4.4 设计过程的合理化 136
4.5 从高多样性到低多样性 138
4.6 多样性难以定量化 141
4.7 从负设计到正设计 142
4.8 注意频繁命中的分子 145
4.9 形状匹配——粗略的过滤步骤 147
4.10 终极目标：骨架跃迁 150
4.11 集中库的化学多样性评价 150
4.12 虚拟筛选得到新骨架化合物的成功实例 151
4.13 案例分析 158
4.13.1 Kv1.5离子通道调节剂的设计 158
4.13.2 从天然产物衍生的组合库虚拟筛选发现新型5-脂氧酶抑制剂 162
4.13.3 大麻素受体CB-1配体骨架的从头设计 164
参考文献 167
第5章 其他设计要求和机器学习方法 171
5.1 物理化学和药物动力学 171
5.2 五倍律 174
5.3 药物动力学 174
5.4 吸收 176
5.5 分布 178
5.6 代谢 179
5.7 消除 182
5.8 毒性 182
5.9 前药和生物电子等排体 185
5.10 机器学习方法用于先导物发现和优化 187
5.11 一个重要的步骤：数据缩放 204
5.12 机器学习方法用于化合物库设计 205
5.13 药效团路线图 210
5.14 案例分析 213
5.14.1 代谢型谷氨酸受体mGluR变构调节剂的交叉活性预测 213
5.14.2 多巴胺D3受体拮抗剂和血管紧张素转化酶ACE抑制剂 215
5.14.3 用于组合优化的人工蚂蚁系统 219
参考文献 223
附录 专业词汇中英文对照 227