第1部分 基本概念 3
第1章 总论 3
1.1 概述 3
1.2 主要概念 5
1.2.1 参与主体 5
1.2.2 可提取物与浸出物 6
1.3 监管机构对相容性研究和安全性评估的要求 11
1.3.1 美国食品药品监督管理局工业指导原则：人用药和生物制剂的包装系统 11
1.3.2 欧洲药品署（EMEA）关于直接接触的塑料包装的指导原则 12
1.3.3 FDA对吸入制剂的指导原则 15
1.3.4 医疗器械 16
1.4 安全评估执行策略概述 17
1.5 安全评估总体策略 18
1.6 展望 19
参考文献 20
第2章 命名和基本概念 22
2.1 概述 22
2.2 命名原则 22
2.2.1 基本概念 23
2.2.2 材料或系统组件的组分 23
2.2.3 提取介质分类 25
2.2.4 提取策略分类 26
2.2.5 提取条件实例 30
2.3 可提取物和浸出物的相关性 33
2.3.1 影响因素 34
2.3.2 关联层次 34
2.3.3 关联性的判定 36
2.3.4 关联情况 37
2.4 可提取物和浸出物的定性和定量 38
2.5 风险和风险管理 43
2.5.1 与医疗器械生物评估相关的风险分类 44
2.5.2 与初级包装和包装系统评估有关的风险分类 44
2.5.3 风险范围 48
2.5.4 风险管理 51
2.5.5 间接接触的风险分类 53
2.5.6 包装本身对风险的影响 55
参考文献 56
第3章 可提取物、浸出物和产品生命周期 58
3.1 概述 58
3.2 产品生命周期中可提取物和浸出物的研究 59
3.3 研究结果的评估 62
3.4 讨论 65
第2部分 材料表征 69
第4章 材料筛选和表征（鉴定） 69
4.1 概述 69
4.2 总则 72
4.3 药典规定 73
4.3.1 美国药典 74
4.3.2 日本药典 76
4.3.3 欧洲药典 77
4.4 组分鉴定 78
4.5 用已有材料信息进行组分鉴定 78
4.5.1 总则 78
4.5.2 从材料供应商处收集提取物的信息 80
4.6 通过材料测试、提取物测定进行组分鉴定 84
4.6.1 提取物考察：提取 85
4.6.2 案例研究：提取介质对提取物考察的影响 91
4.6.3 提取物考察：提取物的分析 93
4.6.4 案例研究：塑料管材料的提取物考察 98
4.6.5 案例研究：用于OINDP（经口吸入制剂和经鼻吸入制剂）弹性体的提取物考察 101
4.6.6 案例研究：用于半固体制剂的提取物考察 104
4.6.7 案例研究：药品生产中使用的卡氏过滤瓶的提取物考察 104
4.6.8 分析方法的目录索引 105
4.6.9 考察策略——协调法 106
4.6.10 案例研究：TOC（总有机碳）协调法：聚烯烃材料的鉴定 107
4.7 提取物档案，总库和可用的总库 108
4.7.1 通过提取研究确立总库和可用的总库 108
4.7.2 案例研究：通过一系列提取研究确立总库 109
4.8 回顾：完整的总提取物研究 110
4.9 安全性评估中提取物信息使用的注意事项 112
4.10 化学鉴定：ISO 10993-18的观点 115
参考文献 117
第3部分 包装鉴定 123
第5章 原型阶段 123
5.1 概述 123
5.2 模拟研究 125
5.2.1 模拟提取 125
5.2.2 模拟接触条件 127
5.2.3 模拟治疗药物 128
5.2.4 模拟暴露条件 131
5.2.5 分析模拟浸提物 132
5.2.6 案例分析：增溶剂对浸出过程的影响的模型建立 133
5.2.7 案例分析：盛装生物药品的塑料接触系统中有机物质的浸出 135
5.2.8 案例分析：固体剂型中与标签相关的浸出物的研究 139
5.2.9 案例分析：从尼龙-6材料中浸出的己内酰胺低聚物 139
5.2.10 分析阈值的适用 141
5.3 初步毒理学评估 143
5.3.1 案例分析：评估接触系统中的环己酮的限度 146
5.4 讨论 147
参考文献 147
第6章 早期研发阶段 149
6.1 概述 149
6.2 目标浸出物 150
6.3 方法的开发、评估和验证 152
6.3.1 方法开发（优化） 152
6.3.2 方法优化的前提 153
6.3.3 方法优化过程概况 154
6.3.4 方法优化研究 156
6.3.5 初期性能评估 156
6.3.6 问题解决指南 157
6.3.7 二次性能评估 159
6.3.8 系统适用性 159
6.3.9 耐用性 160
6.3.10 完成方法开发-优化 160
6.4 方法的评价过程 161
6.4.1 概述 161
6.4.2 评价和验证程序的几个方面 161
6.4.3 方法评价程序的概况 161
6.4.4 方法评价研究的指导模板 162
6.5 验证 166
6.6 案例研究：用液质联用法（LC-MC）对包装系统中的浸出物定量分析的方法学验证 167
6.6.1 概述 167
6.6.2 实验部分 167
6.6.3 验证研究 169
6.7 案例研究：用高效液相色谱法（HPLC）测定复合表面活性剂中的瓶塞浸出物的方法学验证 175
6.7.1 概述 175
6.7.2 验证 175
6.8 讨论 178
参考文献 178
第4部分 包装验证 181
第7章 产品研发后期 181
7.1 概述 181
7.2 迁移试验设计 182
7.2.1 EMEA有关直接接触药品的塑料包装材料的指导原则 182
7.2.2 FDA指导原则 183
7.2.3 迁移研究的优化设计 183
7.3 迁移研究的说明：毒理学评估 186
7.4 危机管理 186
7.4.1 A类危机：目标浸出物浓度的异常或意外变化 187
7.4.2 B类危机：测试中发现以前未观察到的响应 188
7.4.3 危机调查记录 189
7.5 药品分析方法的特异性核查 189
7.6 与浸出物相关的产品稳定性 191
参考文献 192
第8章 申报 194
8.1 概述 194
8.2 文件格式：通用技术文件（CTD） 195
8.3 CTD关于容器密闭系统的内容 196
8.3.1 3.2.P.7章节——描述 196
8.3.2 3.2.P.2.4章节——适用性 197
8.4 小结 204
参考文献 204
第9章 上市注册过程 206
第5部分 产品维护 213
第10章 产品维护 213
10.1 概述 213
10.2 常规质量控制 215
10.2.1 概述 215
10.2.2 入厂原材料 215
10.2.3 加工过程中的半成品 218
10.2.4 最终产品 218
10.2.5 开发-实施质量控制中可提取物检测标准的过程 220
10.3 变更控制 221
10.3.1 概述 221
10.3.2 变更影响的评估 224
10.3.3 评估建议 231
10.3.4 注册产品变更的考虑因素 231
10.4 案例研究：差异研究 232
10.4.1 概述 232
10.4.2 一般试验策略 233
10.4.3 试验 233
10.4.4 结果和讨论 234
10.5 判定材料的毒理等效性原则 239
10.6 危机管理 240
10.6.1 产品维护中的生产异常问题 240
10.6.2 产品维护期间在产品使用时遇到的问题 243
10.7 注册要求的变更 246
10.8 讨论 247
参考文献 247
第11章 产品退市 248
第12章 聚焦新概念 251
12.1 概述 251
12.2 生产过程中使用的塑料材料 252
12.2.1 概述 252
12.2.2 监管要求 253
12.2.3 行业指南 253
12.2.4 案例研究：对大包装原料药的浸出物评价 256
12.2.5 对生物加工过程中使用的一次性即抛型材料进行可提取物和浸出物评估的过程 257
12.2.6 词语定义问题 258
12.3 提取物评估的最佳规范 261
12.4 适用性的扩展应用 265
12.5 研究中考虑的重要因素 268
12.6 展望 270
参考文献 271
附录 用于药品包装的原材料及其相关的可提取物 274
参考文献 304
索引 305