目 录 1
前言………………………………………………………〔1〕第一章 生化毒理学：定义和范围Ernest Hodgson和F rank E.Guth rie 1
1.1引言 1
1.2毒理学与其它学科的关系 2
1.3毒理学的范围 3
1.4生化毒理学 5
1.4.1总的叙述 5
1.4.3分布 6
1.4.2侵入的门户 6
1.4.4代谢 7
1.4.5作用部位 9
1.4.6排泄 10
1.5结论 10
建议读物 11
第二章 吸收和分布Frank E.Guthrie 12
2.1吸收 12
2.1.1生物膜 12
2.2.1 a 电离子化作用 14
2.2.1 b分配系数 17
2.1.2转运机制 19
2.1.2 a 被动转运 19
2.1.2 b过滤作用 20
2.1.2 c特殊转运 20
2.1.2 d 细胞内噬作用（endocytosis） 20
2.1.3通透速率 21
2.1.4哺乳动物的通透途径 22
2.1.4 a 皮肤的通透能力 23
2.1.4 b 胃肠道的通透能力 26
2.1.4 c 呼吸道的通透能力 28
2.1.5一些非哺乳动物系统的吸收 31
2.1.5 a鳃 31
2.1.5 b无脊椎动物 31
2.1.5 c植物 33
2.2分布 36
2.2.1体液所致的分布 36
2.2.2配位体－蛋白质的相互反应 40
2.2.3结合的类型 41
2.2.3 a共价结合 42
2.2.3 b 非共价结合 42
2.2.4相互作用的实验研究 43
2.2.4 a研究方法 43
2.2.4 b 有关的因素 44
2.2.4 c资料的分析 45
2.2.4d 竞争性结合 47
2.2.4 e 影响分布的其它因素 48
建议读物 48
第三章毒物代谢动力学Daniel B.Tuey 51
3.1引言 51
3.2基本概念 52
3.2.1指数曲线的增长和衰减 52
3.2.2曲线拟合法 54
3.2.3药代动力学模式 56
3.3.1毒代动力学的解析模式 57
3.3毒代动力学的解析法 57
3.3.2单室模式 58
3.3.2 a一级消除 58
3.3.2 b一级吸收 61
3.3.2 c 恒定输入（constant input） 63
3.3.3二室模式 64
3.3.4慢性摄入 67
3.4.1生理性房室模式 69
3.4毒代动力学的合成法 69
3.4.2物质平衡和流量－限制转运 70
3.4.3多氯联苯（一个例子） 71
3.4.4六溴联苯（一个例子） 76
建议读物 83
第四章毒物代谢Ⅰ相反应 Ernest Hodgson 85
andWalter C.Dauterman 85
4.1引言 85
4.2微粒体混合功能氧化作用 85
4.2.1微粒体和混合功能氧化作用：一般情况 85
的反应机制 87
4.2.3细胞色素P450的分布 93
4.2.4 细胞色素P450的多样性和混合功能氧化酶系的纯化和重组 95
4.2.5微粒体混合功能氧化酶反应 99
4.2.5 a 环氧化和芳基羟化作用 99
4.2.5 b 脂族羟化作用 101
4.2.5 c 脱烷基作用：O-，N-，及S-脱烷基作用 101
4.2.5d N－氧化作用 104
4.2.5 e 氧化脱氨作用 105
4.2.5f S－氧化作用 106
4.2.5g P－氧化作用 106
4.2.5h脱硫作用和酯键断裂 107
4.3微粒体的其它氧化作用 108
4.4非微粒体的氧化作用 109
4.4.1（乙）醇脱氢酶 109
4.4.3胺氧化酶 110
4.4.3 a单胺氧化酶 110
4.4.2醛脱氢酶 110
4.4.3b双胺氧化酶 111
4.5.1硝基还原 112
4.5.2偶氮还原 112
4.5还原反应 112
4.5.3五价砷还原为三价砷 113
4.5.6亚砜和N－氧化物的还原 114
4.5.5酮和醛的还原 114
4.5.7双键的还原 114
4.5.4二硫化物的还原作用 114
4.6水解作用 115
4.7环氧化物的水合作用 116
4.8 DDT－脱氯化氢酶 117
建议读物 118
5.1引言 121
C.Dauterman 121
5.2糖苷的结合作用 121
第五章毒物代谢Ⅱ相反应Walter 121
5.2.1葡萄糖醛酸化物 122
5.2.1a O－葡萄糖醛酸化物 123
5.2.1b N－葡萄糖醛酸化物 124
5.2.1c S－葡萄糖醛酸化物 125
5.3硫酸结合 126
5.4甲基转移酶 128
5.4.1 N－甲基化作用 128
5.4.2 O－甲基化作用 129
5.4.4元素的生物甲基化作用 131
5.5谷胱甘肽S－转移酶 131
5.4.3 S－甲基化作用 131
5.6 酰化作用（Acylation） 135
5.6.1乙酰化作用 135
5.6.2氨基酸的结合作用 136
5.6.3脱乙酰基作用 137
5.7磷酸结合作用 137
建议读物 138
Hodgson 140
6.1引言 140
第六章 比较毒理学A run P.Kulkarni和Ernest 140
6.2分类群中的差异 142
6.2.1生物毒性 142
6.2.2生物体内的代谢 143
6.2.2 a 与生物大分子的结合 144
6.2.2 b生物半减期 145
6.2.2 c 生物体内代谢产物的生成 146
6.2.3体外代谢试验与生化依据 161
6.2.3 a Ⅰ相反应 161
6.2.3h Ⅱ相反应 167
6.3选择性 168
6.4遗传差异 170
6.4.1体内毒性 171
6.4.2代谢产物的生成 172
6.4.3酶的差别 174
6.5结语 176
建议读物 176
7.2年龄和发育 178
第七章影响外来物代谢的生理因素 178
Walter C.Dauterman 178
7.1引言 178
7.3性别差异 181
7.4激素 183
7.4.1甲状腺激素 183
7.4.2肾上腺激素 184
7.4.3胰岛素 185
7.4.4其它激素 185
7.5妊娠 186
7.6饮食 186
7.7疾病 189
建议读物 191
Ernest Hodgson 193
8.1化学因素 193
第八章影响外来物代谢的化学因素与环境因素 193
8.1.1抑制 194
8.1.1 a 抑制类型：示范试验 194
8.1.1 b 协同作用和增毒作用 203
8.1.1 c 拮抗作用 205
8.1.2诱导 207
8.1.2 a 混合功能氧化酶诱导的特异性 207
8.1.2 b 哺乳动物诱导机制和遗传学 210
8.1.2 c诱导作用 212
代谢酶的诱导 214
8.1.3双相效应：抑制和诱导 214
8.1.2 d 混合功能氧化酶以外的外来物 214
8.2环境因素 216
8.2.1温度 216
8.2.2电离辐射 217
8.2.3光 217
8.2.6其它应激因素 218
8.2.5海拔 218
建议读物 218
8.2.4湿度 218
第九章毒物的消除及其代谢物H.B.Matthews 221
9.1引言 221
9.2肾排泄 222
9.2.1肾小球过滤 222
9.2.2肾小管的重吸收 223
9.2.3肾小管的分泌 224
9.2.4影响肾脏排泄外来物的因素 224
9.3肝脏的排泄 225
9.3.1肝脏的形态学 226
9.3.2胆汁的形成与分泌 227
9.3.3肠肝循环 228
9.4肾和肝排泄外来有机化合物的实例 229
9.4.1极性对吸收和排泄的影响 229
9.4.2促进外来物排泄的代谢 230
9.4.2 a降解代谢 231
9.4.2 b氧化代谢 231
9.4.3不良代谢外来物的排泄 232
9.4.4分子量对排泄的影响 232
9.5.1影响外来物呼出的因素 234
9.5.2挥发性外来物经肺呼出的实例 234
9.5外来物经肺的消除 234
9.5.3肺泡支气管的转运机制 235
9.6.1氟和锶 236
9.6.2镉 236
9.6有毒无机外来物的消除 236
9.6.3汞 237
9.6.4硒和铍 237
9.6.5铅 238
9.7有毒外来物消除的次要途径 238
9.7.1与性别有关的消除途径 239
9.7.1 a乳汁 239
9.7.1 b卵 240
9.7.1 c胎儿 241
9.7.2消化道的消除 242
9.7.3外来物未明确的消除途径 244
建议读物 245
A.Russell Main 246
10.1引言 246
第十章毒物－受体的相互作用：基本原则 246
10.2受体 247
10.2.1受体概念的起源 247
10.2.2真正受体的鉴定 249
10.2.3受体的性质 250
10.3信使 251
10.3.1信使：神经递质和激素 251
10.3.2信使结构的分类 252
10.4作为受体的酶 254
10.5毒物－受体相互作用的理论 255
10.6受体与毒物 262
建议读物 263
第十一章胆硷酯酶抑制剂A.Russell Main 265
11.1引言 265
11.2底物的特异性和胆硷酯酶的分类 267
11.3酰化了的中间体和胆硷酯酶活性部位 273
11.3.1酰化了的中间体 273
11.3.2胆硷酯酶的活性部位 276
11.3.3对高浓度底物抑制作用的解释 282
11.4可逆抑制剂 283
11.5.1不可逆性抑制的动力学 286
11.5.2 PI50 286
11.5胆硷酯酶的不可逆性抑制剂 286
11.5.3双分子速率常数ki 287
11.5.4亲和力常数（kd）和酰化常数（k2） 292
11.5.5活性部位的氨基甲酸化和脱氨基甲酸化作用 295
11.5.6底物和可逆抑制剂存在时的抑制 297
11.6 自发性再生、老化及复活剂 299
11.6.1自发性再生 299
11.6.2老化或脱烷基 301
11.6.3复活剂 302
11.6.4 胆硷酯酶抑制剂——有机磷酸酯和氨基甲酸酯的结构 305
建议读物 306
Richard B.Mailman 308
12.1引言 308
第十二章 中枢神经系统的生化毒理学 308
12.2血脑屏障 309
12.3毒物在中枢神经系统中的代谢 311
12.4毒物的生化作用部位 312
12.4.1神经细胞和突触传递 313
12.4.2特异性生化作用部位 315
12.4.2 a 递质（调节物）水平的变化 315
12.4.2 b 受体的相互作用 316
12.4.2 c 环核苷酸的生物化学 318
12.4.2d 离子的平衡和流动 318
12.4.2 e中间代谢和其它作用部位 319
12.5.1 a 神经递质的耗竭 320
12.5.1 原发作用与续发作用 320
12.5特殊机制及其实例 320
12.5.2天然毒素 324
12.5.2 a植物产品 325
12.5.2 b 微生物和真菌毒素 326
12.5.2 c动物产物 328
12.5.3药物 328
12.5.3 a 主要的安定剂 328
12.5.3 b乙醇 329
12.5.3c麻醉剂 330
12.5.4重金属 330
12.5.5在长期或慢性毒物接触中所考虑的问题 332
12.5.5 a 毒物接触后所致变化的类型 332
12.5.5 b 在神经系统毒理学中的发育因素 333
12.6结语 334
建议读物 335
13.1氧化磷酸化和呼吸 337
Dolald E.Moreland 337
13.1.1引言 337
第十三章毒物对氧化和光合磷酸化的作用 337
13.1.2电子的传递和磷酸化 339
13.1.3电子传递机制 341
13.1.4 ATP的生成 342
13.1.4 a 化学渗透假说 342
13.1.4 c 构象偶联假说 343
13.1.5研究方法 343
13.1.4 b化学假说 343
13.1.6动植物线粒体之间的区别 345
13.1.7抑制剂的分类 346
13.1.7 a 电子传递的抑制剂 347
13.1.7 b解偶联剂 347
13.1.7 c 能量传递的抑制剂 348
13.1.7 d 多种类型的抑制 349
13.2光合磷酸化和光合成 350
13.2.1引言 350
13.2.2光诱发的电子传输 351
13.2.3抑制剂的分类 353
13.2.3 a 电子传递的抑制剂 353
13.2.3 c 能量传输抑制剂 355
13.2.3d 抑制性解偶联剂 355
13.2.3 b解偶联剂 355
13.2.3 e电子受体 356
13.2.4整体植物的研究 356
建议读物 357
14.1引言 359
David J.Holbrook,Jr 359
14.1.1前体对大分子的掺入 359
第十四章毒物对核酸和蛋白质代谢的作用 359
14.1.2前体掺入与大分子合成速度的相关关系 361
14.1.3组织内细胞的不匀一性 362
14.1.4大分子合成间的相互关系 363
14.2.1细胞周期和DNA合成期 364
14.2.2 DNA复制 364
14.2 DNA合成 364
14.2.3 DNA聚合酶 365
14.2.4前体掺入DNA 367
14.2.5肝脏再生和部分肝切除的模型 367
14.3毒物对DNA代谢的改变 368
14.3.1毒物与胸苷对DNA的掺入 368
14.3.2毒物和肝细胞的不匀一性 370
14.4.1多种形式RNA的合成 371
14.4.1 a 核糖体RNA 371
14.4 RNA的合成 371
14.4.1 b 信使RNA 372
14.4.1 c 转移RNA 373
14.4.2哺乳动物的RNA聚合酶 373
14.4.3 前体对RNA的掺入 375
14.5毒物对RNA代谢的改变 378
14.5.1 毒物对整个细胞、细胞核和细胞浆的各种RNA中前体掺入的作用 378
14.5.2毒物对RNA聚合酶的作用 380
14.6蛋白质合成 383
14.6.1蛋白质合成的逐个步骤 383
14.6.2游离的和与膜结合的多核糖体上的 386
蛋白质合成 386
14.7毒物对蛋白质代谢的改变 387
14.8小结 390
建议读物 391
第十五章遗传毒物Daniel S.Grosch 394
15.1引言 394
15.2细胞抑制剂 396
15.2.1特异性纺锤体毒物 396
15.2.2非特异性物质 401
15.2.3细胞松弛素 401
15.3染色体的损害 402
15.3.1检查方法 402
15.3.2致效应物质 403
15.3.3作用方式 405
15.4基因突变 407
15.4.1遗传密码的改变 407
15.4.2检查方法 409
15.4.2 a高等生物体 409
15.4.2 b 通过哺乳动物的影响所改良的 411
微生物试验 411
15.4.2 c 哺乳动物细胞培养试验 412
15.4.3分子现象 413
15.4.4化学致突变物的类型 415
15.4.4 a损坏型 415
15.4.4 b叠加型 416
15.4.4c置换型 420
15.4.5结果的定量与比较 421
15.5人类关心的大事 424
15.6结语 425
建议读物 426
第十六章化学致癌作用David J.Holbrook,Jr 431
16.1引言 431
16.2 化学致癌机理与体细胞突变作用 432
16.2.1启动与促进 432
16.2.2化学致癌机制的设想 433
16.3.1亲电子的活性物质 435
16.3.2固有活性致癌物 435
16.3化学性质和反应性 435
16.3.3经代谢活化的有机致癌物 436
16.4.2体外试验中的反应 439
16.4.1完整的细胞系统 439
16.4.2 a 分离的微粒体 439
反应 439
16.4有机致癌物与DNA和其它大分子的共价 439
16.4.2 b分离的核 440
16.4.3外来物的代谢与共价反应和致癌作用的关系 441
16.4.4 DNA和RNA对共价反应易感的分子部位 444
16.5金属致癌作用 445
16.5.1金属阳离子的相互作用 445
16.5.2 金属阳离子所致的病毒DNA聚合酶的编码错误 446
16.6.1哺乳动物细胞中DNA的修复过程 447
16.6.1 a DNA的切补修复 447
16.6 DNA的修复 447
16.6.1 b 复制后修复 449
16.6.1 c 烷基化碱基的消除 449
16.6.2DNA损伤的持久性与致癌作用的关系 450
4.2.2混合功能氧化酶系统中的酶组份和细胞色素P 450
16.6.3在哺乳动物系统中化学致癌物的鉴定 453
16.6.3 a 用蔗糖梯度离心法测量DNA损伤 453
16.6.3 b不按时的DNA合成 455
建议读物 456
17.1微量元素的定义 460
17.2微量元素的相互作用 460
第十七章微量元素毒性William E.Donaldson 460
17.3营养上所需的有毒微量元素 461
17.3.1钴 461
17.3.2铜 462
17.3.3氟 463
17.3.4碘 464
17.3.5铁 465
17.3.6锰 466
17.3.7钼 467
17.3.8硒 467
17.3.9锌 469
17.3.10铬 469
17.4.1镉 470
17.3.11锡 470
17.4非营养性微量元素的环境污染物 470
17.4.2汞 472
17.4.3铅 474
建议读物 475
第十八章 肝脏毒物A run P.Kulka rni和 477
Ernest Hodgson 477
18.1引言 477
18.2脂肪肝 477
18.2.1甘油三酯循环 477
18.2.2产生脂肪肝的机制 478
18.2.2 a 游离脂肪酸对肝的过度供给 479
18.2.2b 对甘油三酯循环的干扰 479
18.3肝坏死 482
18.3.1 b溶酶体酶 483
18.3.1 c 蛋白质合成的抑制 483
18.3.1 a 线粒体的损害 483
18.3.1肝坏死的机制 483
18.3.1 d 与大分子的结合 484
18.3.1 e 脂质过氧化 485
18.4致肝损害的化合物 487
18.5 毒物的生物转化在肝脏毒性中的作用 490
18.5.1毒物的代谢 490
18.5.2 代谢的变化 492
18.6肝脏毒物对肝功能的作用 495
18.7保护性机制 497
18.8结语 498
建议读物 499
第十九章毒物的抗药性与耐受性 501
FrankE.Guthrie 501
19.1引言 501
19.1.1毒物的交互耐受性 502
19.1.3抗药性或耐受性的恢复 503
19.1.2适应机制的形成 503
19.2抗药性和耐受性机制 504
19.2.1生化机制 504
19.2.1 a代谢 504
19.2.1 b 靶酶的改变 509
19.2.1 c 受体蛋白的改变 511
19.2.1 d 靶分子数的增加 512
19.2.1f 受损作用部位的修复 514
19.2.1 e 受体的旁路 514
19.2.2生理性机制 515
19.2.2 a通透能力 515
19.2.2 b贮存 517
19.2.2 c消除 519
19.2.3行为性机制 520
19.2.4形态学机制 521
19.3生化遗传学 521
建议读物 526
20.2动物毒素 527
20.1引言 527
第二十章 天然毒素William E.Donaldson 527
20.2.1蛇毒的有毒成分及其作用机制 528
20.2.1a 神经毒素 528
20.2.1 b心脏毒素 528
20.2.1 c溶血剂 529
20.2.1 d 血液凝固剂 530
20.2.1 e响尾蛇胺 530
20.2.1 f其它酶 530
20.2.2 a哺乳动物 532
20.2.1g 毒液的其它组分 532
20.2.2有毒动物 532
20.2.2 b爬虫类 533
20.2.2c两栖动物 533
20.2.2d鱼 534
20.2.2 e昆虫 535
20.2.2 f蝎子 537
20.2.2h软体动物 538
20.2.2 g蜘蛛 538
20.2.2 i腔肠动物 539
20.3植物毒素 539
20.3.1含硫化合物 539
20.3.2脂类 540
20.3.3酚化合物 541
20.3.4生氰化合物 542
20.3.5植物中的其它有毒化合物 543
建议读物 544
第二十一章慢性动物实验方法Edward 545
J.Gralla 545
21.1引言 545
21.1.1毒理学的新概念 545
21.1.2生物学观点 546
21.2.3靶器官 547
21.2.2规定的目标 547
21.2.1中毒 547
21.2安全评价的研究项目 547
21.2.4损害的可逆性 549
21.2.5研究指标的选择 550
21.2.6 中毒机制 551
21.3实验设计 551
21.3.1试验材料 551
21.3.2动物品种、数量和饲养 553
21.3.2 a大鼠 553
21.3.2 b狗 557
21.3.2 c灵长类 558
21.3.2d动物年龄 559
21.3.3剂量水平及其范围 560
21.3.4给药和程序表 563
21.3.5临床观察 568
21.3.6实验室检查项目 569
21.3.7形态学 575
21.4结语 577
建议读物 577
第二十二章化学物毒理学评价中的致突变性短期试验Frederik J.de Serres 579
22.1引言 579
22.1.1致突变活性与致癌活性的关系 579
22.1.2广筛计划的要求 580
22.2检测致突变活性的各类测定系统 580
22.2.1基因突变的测定 581
22.2.2不分开现象的测定 582
22.2.3修复缺陷型与野生型的差别抑制的测定 582
22.3代谢转化的研究 583
22.3.1考虑代谢转化的必要性 583
22.3.2体外代谢活化技术 583
22.4致突变性短期检测试验的用途 585
22.5致病物质从我们环境中的消除 586
建议读物 587