目 录 1
第一章构效关系的意义与任务……（藤田稔夫〕 1
1.1构效关系研究的意义与探讨的问题 1
1.2化学结构与生理活性特征的关系 2
1.2.1呈现生理活性所要求的结构特征的选择与归纳 2
1.2.2根据结构条件进行生理活性特征的分类 4
1.3化学结构与生理活性强度的关系 6
1.3.1为增强生理活性所归纳的结构条件 6
1.3.2结构改造的物理化学意义与生理活性 7
1.3.3 结构改造与生理活性强度变化的关系 8
的物理化学模型——Hansch法 8
1.3.4结构改造与生理活性强度变化的关系的其它模型 11
1.4构效关系的研究任务 13
1.4.1构效关系的研究动态 13
1.4.2在药物设计方面的应用 13
a）用于先导化合物的产生 14
b）用于先导化合物的优化 15
1.4.3从分子水平和亚分子水平上阐明作用机制方面的应用 19
a）抗原－抗体反应的作用机制 20
b）酶反应的作用机制 21
1.5构效关系研究的展望 26
文献 29
2.1.1 Hansch－藤田公式的导出与物理化学意义 32
2.1绪论…………………………〔窪田种一〕 32
〔窪田种一、山川真透、寺田 弘、吉本昌文〕 32
第二章定量构效关系（Hansch法）…… 32
2.1.2药物转运过程与药物－受体相互作用 34
2.1.3各种参数的引入 36
2.1.4统计处理 37
2.1.5参数的定性应用 48
文献 52
2.2疏水参数………………………〔寺田 弘〕 55
2.2.1分配系数 55
a）pH依存性 55
b）离子对的形成 58
2.2.2取代基疏水常数 59
c）缔合 59
文献 62
2.2.3各种溶剂系统中的分配系数 63
2.2.4分配系数的测定 65
a）摇瓶法 66
b）薄层层析法 68
c）高效液相层析法 68
2.2.5与分配系数有关的参数 69
文献 70
2.3 电子参数………………………〔山川真透、窪田种一〕 72
2.3.1各种取代基常数的意义与应用 72
2.3.2物理化学常数的引入 87
文献 94
2.4立体参数及其它参数…………〔山川真透、窪田种一〕 97
2.4.1 由化学反应性所导出的立体参数 97
2.4.2与分子的大小及体积有关的立体参数 103
2.4.3 STERIMOL参数 111
2.4.4立体参数间的相关性 113
2.4.5立体参数与疏水参数间的相关性 114
2.4.6其它参数 116
文献 124
2.5最近的进展与实例………………〔吉本昌文〕 126
2.5.1模型的建立 126
c） 逐阶的方法与虚潜变量的采用 127
b） 模型的建立 127
a） QSAR的模型 127
2.5.2抗肿瘤药物的QSAR与设计 128
a）硝基苯氮丙啶类化合物 129
b）氮丙啶基苯醌衍生物 130
c）N－亚硝基脲衍生物 134
d）三氮烯基咪唑类化合物 136
2.5.3弱效安定药的定量构效关系（QSAR） 137
a）苯并二氮杂？噁唑类化合物 137
b）苯并二氮杂？类化合物 145
2.5.4补体反应的抑制剂 146
a）苄脒类化合物对补体反应的抑制作用 146
b）苄吡啶化合物对补体反应的抑制作用 148
a）酰基氨基酰胺类化合物与α－糜蛋白酶的结合 149
2.5.5 与糜蛋白酶的底物结合和对其抑制作用的QSAR 149
b） 糜蛋白酶抑制剂的酮、酰胺及酯类化合物 151
c） N－苄基吡啶类化合物对糜蛋白酶的抑制作用 152
2.5.6 纤维蛋白溶解剂的QSAR 153
2.5.7 叶酸拮抗剂的QSAR 154
a） 2－氨基嘧啶对鸽肝脏二氢叶酸还原酶的抑制作用 156
b） 仅用虚潜变量的二氢叶酸还原酶抑制剂的QSAR 157
c） 三嗪衍生物对二氢叶酸还原酶的抑制作用 158
d） α－氨基嘧啶对胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制作用 159
文献 162
3.1.1关于磺胺类药物作用的几种学说 165
第三章机体成分与药物的相互作用……〔寺田 弘〕 165
3.1依赖于药物的电性的模型——以磺胺类药物作用为例 165
3.1.2如何绘制活性－pKA曲线 167
3.1.3活性对pH的依赖性 171
3.2药物活性主要依赖于疏水性的情况 172
3.2.1药物对机体膜的作用 172
3.2.2药物与蛋白质的结合 174
3.2.3药物的大小与疏水性 178
3.2.4疏水性与氢键 178
3.2.5分配系数（Partition coefficient）与分布系 179
数（distribution coefficient） 179
3.3药物活性与疏水性不呈线性变化的情况 180
3.3.1 Hansch等的抛物线模型 181
3.3.2 McFarland及Kubinyi的双线性模型 182
3.3.3 Higuchi和Davis的热力学模型 185
3.3.4其它模型 186
文献 187
第四章量子化学在构效关系中的应用…〔永田亲义、品川泰子、品川嘉也〕 191
4.1量子化学在构效关系中的应用……〔永田亲义〕 191
4.1.1前言 191
4.1.2量子化学中应用的近似法与理论指数 191
a）近似法 191
b）轨道能（特别是HOMO与LUMO） 194
c） 电子密度（qr）、键级（Prs）及定域能（Lr） 195
e）总能量E 196
d）非定域能、超离域度（Sr） 196
4.1.3 电子结构与生物活性的相关性 197
a）受体－药物相互作用与电子结构 197
b）构象与生物活性的关系 199
c）基于抑制酶活性而呈现的药物作用与电子结构 202
4.1.4量子化学在构效关系中的应用——适用性及其限度 204
文献 205
4.2 构效关系与量子药理学……〔品川泰子、品川嘉也〕 206
4.2.1具有药理活性的化合物的结构——肾上腺素自由基 206
4.2.2应用量子化学参数（电子反应指标）的回归分 209
析——采用全价电子的分子轨道法 209
4.2.3 应用量子化学参数的回归分析——Hückel MO法的应用 216
文献 222
第五章通过模式识别法研究构效关系……〔森口郁生〕 223
5.1关于结构特征的提取 224
5.1.1结构片断 224
5.1.2物理化学参数 224
5.1.3参数的选择与预处理 224
5.2活性种类、等级的判别 226
5.2.1判别分析 226
5.2.2重相关比法 229
5.2.3二群模式分类法（学习机械） 230
5.2.4最短距离法（KNN法） 232
5.2.5适应最小二乘法（ALS法） 233
5.2.6无因变量时的方法 236
5.3其它的定量构效关系方法 237
5.3.1 Free-Wilson法（数量化理论Ⅰ型） 237
5.3.2用结构片断进行多重回归分析 240
5.3.3其它方法 241
文献 241
第六章从有机合成化学角度讨论构效关系——吡唑酮类消炎 244
镇痛药的设计……〔千田重男、浅尾哲次〕 244
6.1取代基的变换 244
6.1.1安替比林4位取代基的变换 245
6.1.2保泰松衍生物 247
6.1.4骈合吡唑酮衍生物 248
6.1.3安替比林2位取代基的变换 248
6.1.5应用Hansch－藤田法进行取代基变换 249
6.2杂原子的引入、除去及变换 249
6.3环化、开环、扩环及缩环 250
6.3.1 5－氨基尿嘧啶衍生物 250
6.3.2巴比土酸衍生物 251
6.3.3哒嗪衍生物 254
6.4其它 254
文献 256
第七章构效关系在生物药剂学方面的应用……〔鎌田 皎、山崎胜〕 259
7.1生物药剂学的概念 259
7.2.1膜的透过 260
7.2药物在机体内的动态 260
7.2.2吸收 261
a）消化道吸收 261
b）肺吸收 267
c）皮肤吸收 269
7.2.3分布 270
7.2.4代谢 272
7.2.5排泄 273
7.3药效 277
7.3.1抗菌活性 277
7.3.2麻醉 280
7.3.3利尿作用 281
7.4.1制剂学修饰 282
7.3.4其它 282
7.4药物的修饰 282
7.4.2化学修饰 283
7.5在给药方案方面的应用 286
文献 287
第八章影响药物吸收与分布的主要结构因素……〔进藤英世、驹井 亨〕 291
8.1消化道吸收 291
8.1.1通过简单扩散的吸收 293
a）通过膜的孔道的扩散吸收 294
b）通过膜实质的吸收 295
8.1.2 阳离子和阴离子的吸收 305
8.1.3与转运载体有关的吸收 310
8.2.1肌肉吸收 312
8.2消化道以外部位的吸收 312
8.2.2肺吸收 313
8.2.3皮肤吸收 313
8.3化学结构和体内分布 314
8.3.1单鎓型季铵离子 315
a）四烷基铵离子 315
b）取代三甲基－苯基铵离子 316
8.3.2双鎓型季铵离子 317
8.4化学结构与代谢 319
文献 320
索引 323