第一章 肿瘤分子流行病学概述 1
第一节 肿瘤分子流行病学发展简史 1
一、肿瘤分子流行病学的概念 2
二、肿瘤分子流行病学的发展 2
第二节 肿瘤发生发展的分子生物学基础 3
一、癌基因 3
二、抑癌基因 4
三、细胞周期调控和DNA损伤修复基因 5
第三节 肿瘤分子流行病学的主要研究内容 5
一、环境致癌物暴露的检测及评价 6
二、肿瘤遗传易感性研究 6
三、基因－环境交互作用 7
四、肿瘤诊断、治疗及预后生物标志物研究 8
第四节 肿瘤分子流行病学的应用 9
一、研究恶性肿瘤发生发展的环境暴露因素及其作用机制 9
二、评估个体易感性和确定肿瘤高危人群 9
三、建立合理、有效的预防策略 9
四、筛检及临床干预评价 10
第五节 肿瘤分子流行病学研究面临的问题及挑战 10
一、流行病学研究的设计问题 10
二、不同研究的异质性 11
三、生物标志物的转化应用 11
四、医学伦理学问题 12
第二章 分子流行病学研究设计 14
第一节 肿瘤分子流行病学常用的研究设计方法 14
一、病例－对照研究 15
二、队列研究 17
三、预后研究 18
四、基于家系的研究设计 20
五、其他研究设计 20
第二节 生物标本的采集及处理 21
一、肿瘤分子流行病学研究中常用的生物标本 21
二、生物样本的采集及存储 22
三、DNA、RNA及蛋白等的提取及制备 23
四、实验室检测技术 24
五、实验检测的质量控制 24
第三节 研究实施及资料分析 24
一、研究的实施步骤 24
二、样本含量的估算 25
三、传统的流行病学分析指标 25
四、基因多态性与疾病的关联研究分析 25
第三章 生物标志物检测技术 31
第一节 肿瘤蛋白标志物的检测技术 31
一、液相芯片技术 32
二、免疫标记技术 33
三、免疫组织化学技术 34
四、蛋白标志物－质谱检测 35
第二节 肿瘤核酸分子标志物的检测技术 36
一、实时定量PCR检测技术 38
二、DNA甲基化检测技术 39
三、基因芯片检测技术 41
四、变性高效液相色谱检测技术 41
五、原位杂交技术 42
六、SNP检测技术 43
七、DNA测序技术 45
第三节 小分子代谢物与代谢组学技术 48
第四节 展望 48
第四章 全基因组关联研究 51
第一节 全基因组关联研究背景和研究现状 52
第二节 全基因组关联研究流程 53
一、GWAS芯片高通量分型 53
二、数据的质量控制 54
三、数据关联分析 56
四、GWAS结果的验证 58
第三节 中国肿瘤全基因组关联研究现状 58
一、食管鳞状细胞癌GWAS 58
二、胰腺癌GWAS 60
三、肺癌GWAS 60
四、肝细胞癌GWAS 61
五、乳腺癌GWAS 62
六、其他肿瘤GWAS 62
第四节 研究展望——后全基因组关联研究 63
一、GWAS数据挖掘与验证 64
二、GWAS数据的Meta分析 64
三、交互作用分析 64
四、通路分析 65
五、SNP的功能研究 65
六、精确定位和深度测序研究 66
七、表达数量性状位点研究 67
八、GWAS和表遗传研究相结合 67
第五章 交互作用和危险度评估 73
第一节 交互作用的定义 73
一、相加效应模型 73
二、相乘效应模型 74
三、交互作用与混杂因素 76
四、生物学交互作用与公共卫生交互作用 76
第二节 识别统计学交互作用的方法 77
一、交互作用的统计学模型 77
二、交互作用的定量描述 78
三、交互作用的分层分析 78
四、相乘交互作用的回归分析 81
五、相加效应交互作用的回归分析 82
六、广义相对危险度模型 84
第三节 基因－基因及基因－环境交互作用 85
一、基因－基因和基因－环境交互作用的分析方法 85
二、基因－环境交互作用研究中的设计问题 87
第四节 危险度模型在分子流行病学中的应用 90
一、危险度评估 90
二、常用的危险度模型 90
三、危险度模型的评价 92
四、基于遗传标志物的肿瘤危险度评价的前景 93
第六章 高危人群筛检 95
第一节 筛检概述 95
一、筛检的概念 95
二、筛检的类型 96
三、筛检的研究设计 96
四、筛检的评价 97
五、筛检的偏倚 98
第二节 分子筛检类型 98
一、癌变标志 99
二、分泌标志 99
三、反应标志 100
四、风险标志 100
第三节 新型筛检生物标志物 100
一、循环miRNA 101
二、循环肿瘤细胞 101
三、游离DNA 102
第四节 肿瘤干预 102
一、肿瘤干预概述 102
二、肿瘤干预措施 103
第五节 挑战与展望 108
第七章 个体化治疗和预后生物标志物研究 111
第一节 概述 111
一、肿瘤的治疗方法及研究进展 111
二、肿瘤的个体化治疗 114
三、肿瘤预后及相关影响因素 115
第二节 常见的个体化治疗和预后评估标志物 115
一、单核苷酸多态性 116
二、突变 118
三、甲基化 119
四、基因的表达水平 120
五、蛋白质表达水平 121
六、其他分子标志物 122
第三节 主要研究方法 122
一、常用的研究设计方案 122
二、评价指标的选择 122
三、生存分析 123
第四节 展望 124
第八章 头颈部肿瘤 131
第一节 流行概况与危险因素 131
一、流行概况 131
二、危险因素 133
第二节 暴露生物标志物 134
第三节 效应生物标志物 134
一、蛋白质组和代谢组效应标志物 134
二、表观遗传改变 135
第四节 易感性生物标志物 136
一、候选基因研究 136
二、全基因组关联研究 140
第五节 临床相关生物标志物 141
一、诊断生物标志物 141
二、治疗生物标志物 142
三、预后生物标志物 143
第六节 展望 145
第九章 鼻咽癌 152
第一节 流行概况和危险因素 153
一、流行概况 153
二、危险因素 154
第二节 EB病毒 156
一、EB病毒基本情况 156
二、鼻咽癌相关EB病毒分子标志物 157
第三节 易感性生物标志物 159
一、人类白细胞抗原基因 161
二、致癌物代谢相关基因和DNA修复基因 162
三、癌基因和抑癌基因 163
四、全基因组关联研究发现的易感基因 164
五、遗传易感基因筛查研究手段 165
第四节 临床相关生物标志物 166
第五节 展望 168
第十章 食管癌 174
第一节 流行概况与危险因素 174
一、流行概况 174
二、危险因素 175
第二节 暴露生物标志物 179
第三节 效应生物标志物 180
一、癌基因与抑癌基因 180
二、DNA甲基化 180
三、microRNA 181
第四节 易感生物标志物 182
一、叶酸代谢基因 182
二、致癌物代谢基因 182
三、DNA修复基因多态 183
四、免疫及炎性反应相关基因 184
五、食管癌全基因组关联研究 184
第五节 诊断生物标志物 185
第六节 展望 186
第十一章 胃癌 191
第一节 流行概况与危险因素 191
一、流行概况 192
二、危险因素 193
第二节 暴露生物标志物 195
一、化学致癌物 195
二、幽门螺杆菌感染 196
第三节 效应生物标志物 197
一、DNA加合物 197
二、血清学生物标志物 197
三、基于组织芯片技术的生物标志物 198
第四节 易感性生物标志物 199
一、家族性胃癌 199
二、散发性胃癌 200
三、GWAS研究 202
第五节 临床相关生物标志物 203
一、诊断生物标志物 204
二、预后生物标志物 205
第六节 展望 206
第十二章 结直肠癌 212
第一节 流行概况与危险因素 212
一、流行概况 212
二、危险因素 216
第二节 结直肠癌发生发展的分子机制 217
一、结直肠腺瘤癌变的序贯学说 218
二、基因组不稳定性 219
第三节 暴露生物标志物 220
第四节 效应生物标志物 222
第五节 易感性生物标志物 223
一、遗传性结直肠癌 223
二、散发性结直肠癌 223
第六节 临床相关生物标志物 227
一、血清标志物 227
二、遗传标志物 227
三、表观遗传标志物 228
四、结直肠癌的分子分型 229
第七节 展望 229
第十三章 肝癌 236
第一节 流行概况与危险因素 236
第二节 乙型肝炎病毒 237
一、HBV基因型与肝细胞癌的关系 237
二、HBV病毒变异与肝细胞癌的关系 240
第三节 易感性生物标志物 243
第四节 临床相关生物标志物 244
一、诊断生物标志物 244
二、治疗生物标志物 248
三、预后生物标志物 249
第五节 展望 251
第十四章 胰腺癌 255
第一节 流行概况与危险因素 255
一、流行概况 255
二、危险因素 258
第二节 暴露生物标志物与效应生物标志物 260
第三节 易感性生物标志物 264
一、吸烟代谢相关基因 264
二、DNA修复基因多态性 264
三、叶酸代谢相关基因 265
四、全基因组关联研究 265
第四节 临床相关生物标志物 266
一、诊断生物标志物 266
二、个体化治疗生物标志物 268
三、疗效监测和预后生物标志物 269
第五节 展望 270
第十五章 肺癌 275
第一节 流行概况与危险因素 275
一、流行概况 275
二、危险因素 277
第二节 暴露生物标志物 278
第三节 效应生物标志物 279
第四节 易感性生物标志物 279
一、候选基因研究 280
二、全基因组关联研究 291
第五节 临床相关生物标志物 294
第六节 展望 295
第十六章 皮肤癌 302
第一节 流行概况与危险因素 302
一、流行概况 302
二、危险因素 304
第二节 暴露生物标志物 306
一、叶酸及维生素D 306
二、化学毒物 306
第三节 效应生物标志物 307
一、DNA加合物 307
二、DNA损伤修复 307
三、表观遗传学改变 308
第四节 易感性生物标志物 310
一、候选基因研究 310
二、全基因组关联研究 313
第五节 临床相关生物标志物 316
第十七章 乳腺癌 322
第一节 流行概况与危险因素 322
一、流行概况 322
二、乳腺癌病理特征 323
三、危险因素 323
第二节 暴露生物标志物 325
一、内源性雌激素及其相关生物标志物 325
二、外源性雌激素或类雌激素生物标志物 325
三、DNA损伤性内暴露生物标志物 326
四、其他暴露生物标志物 327
第三节 效应生物标志物 327
第四节 易感性生物标志物 328
第五节 临床相关生物标志物 330
一、临床常规应用分子标志物 330
二、临床选择应用的分子标志物 331
三、临床潜在应用分子标志物 331
第六节 展望 333
第十八章 子宫颈癌 338
第一节 流行概况与危险因素 339
一、流行概况 339
二、危险因素 340
第二节 人乳头瘤病毒 342
一、HPV亚型 342
二、HPV变异体 343
三、HPV病毒载量 343
四、HPV DNA整合 343
五、HPV E6/E7表达 344
第三节 效应生物标志物 344
一、细胞周期蛋白 345
二、表观遗传学改变 346
第四节 易感性生物标志物 348
一、候选基因研究 348
二、全基因组关联研究 352
第五节 临床相关生物标志物 353
第六节 展望 356
第十九章 卵巢癌 369
第一节 流行概况与危险因素 369
一、流行概况 369
二、发病机制 370
三、危险因素 370
第二节 易感性生物标志物 372
一、全基因组关联研究 373
二、候选基因研究 373
第三节 诊断生物标志物 375
第四节 治疗和预后相关生物标志物 380
第五节 展望 385
第二十章 前列腺癌 386
第一节 流行概况与危险因素 386
一、流行概况 386
二、危险因素 389
第二节 暴露生物标志物 390
第三节 效应生物标志物 392
一、DNA加合物 392
二、表观遗传学改变 393
第四节 易感性生物标志物 394
一、遗传性前列腺癌 394
二、散发性前列腺癌 395
第五节 临床相关生物标志物 400
一、前列腺特异抗原及其相关指标 400
二、人类腺体激肽释放酶 401
三、前列腺特异性膜抗原 401
四、前列腺癌抗原3 401
五、α－甲酰基辅酶A消旋酶 402
六、其他生物标志物 402
第六节 展望 402
第二十一章 膀胱癌 407
第一节 流行概况与危险因素 407
一、流行概况 407
二、危险因素 409
第二节 暴露生物标志物 411
第三节 效应生物标志物 412
一、蛋白质组学 412
二、染色体损伤 412
三、代谢组学 413
第四节 易感性生物标志物 413
一、代谢酶基因 413
二、DNA修复基因 414
三、凋亡基因 415
四、MicroRNA 415
五、全基因组关联研究 417
第五节 临床相关生物标志物 417
一、诊断生物标志物 417
二、治疗生物标志物 418
三、预后相关生物标志物 420
第六节 展望 421
一、分子生物学研究进展 421
二、生物治疗的研究进展 422
三、研究前景 422
第二十二章 脑瘤 425
第一节 流行概况 425
第二节 环境危险因素 427
一、高发人群 427
二、环境因素 427
第三节 效应生物标志物 429
一、电离辐射 429
二、其他效应生物标志物 430
第四节 易感性生物标志物 432
一、候选基因研究 432
二、候选生物学通路研究 433
三、全基因组关联研究 434
第五节 临床相关生物标志物 436
第六节 展望 438
第二十三章 淋巴瘤 442
第一节 流行概况与危险因素 445
一、流行概况 445
二、危险因素 446
第二节 暴露生物标志物 447
第三节 效应生物标志物 448
第四节 易感性生物标志物 449
第五节 临床相关生物标志物 450
一、体细胞变异与淋巴瘤预后 451
二、基因多态性与淋巴瘤预后 451
第六节 展望 453
第二十四章 白血病 459
第一节 流行概况与危险因素 459
一、流行概况 459
二、危险因素 461
第二节 暴露生物标志物 462
第三节 效应生物标志物 463
第四节 易感性生物标志物 464
一、候选基因研究 464
二、全基因组关联研究 466
第五节 临床相关生物标志物 467
第六节 展望 469
附录：生物信息学相关数据库和网络资源 472