第一章 绪论 1
一、制药工艺路线研发思路 1
二、理想的制药工艺路线 2
三、制药工艺设计中的“三废”治理 5
四、发展绿色制药工艺 7
第二章 中药提取工艺 10
第一节 浸提过程 10
一、浸提原理 10
二、常用浸提溶剂 11
三、浸提辅助剂 12
四、浸提影响因素 13
第二节 浸提方法 14
一、煎煮法 14
二、浸渍法 15
三、渗漉法 15
四、回流法 16
五、水蒸气蒸馏法 17
六、超临界流体提取法 17
七、超声提取法 19
八、微波提取法 20
九、酶提取技术 22
十、半仿生提取法 23
第三节 中药提取的GMP要求 23
一、厂房设施要求 24
二、生产管理要求 24
三、物料要求 24
四、文件管理要求 25
五、质量管理要求 25
六、委托生产要求 26
第三章 中药的分离工艺 27
第一节 液体分离法 27
一、溶剂分离法 27
二、两相溶剂萃取法 28
三、逆流连续萃取法 30
四、逆流分溶法 31
五、液滴逆流分配法 31
第二节 沉淀法 32
一、溶剂沉淀法 32
二、沉淀剂沉淀法 33
第三节 结晶与重结晶 35
一、结晶的条件 35
二、结晶溶剂的选择 36
三、结晶的操作步骤 36
四、超临界重结晶过程 38
第四节 分子蒸馏技术 39
一、分子蒸馏含义及其发展现状 39
二、分子蒸馏的分离原理 39
三、分子蒸馏的分离过程 40
四、分子蒸馏技术的特点 40
五、分子蒸馏技术的应用 41
第四章 药物合成工艺路线的设计 43
第一节 合成方法学中的基本术语 43
一、目标分子及其转化 44
二、合成子 44
三、转化的类型 46
第二节 药物生产工艺路线设计的基本方法——逆合成分析 47
一、药物分子合成步骤 47
二、逆合成分析的一般顺序 50
三、逆合成分析原则 56
第三节 药物生产工艺路线设计常用方法 56
一、分子对称法 56
二、类型反应法 58
三、模拟类推法 60
第四节 基于转化方式的合成策略 65
一、反合成子 65
二、根据反合成子类型进行分子骨架转换 67
三、转换方式的选择及应用 68
第五章 制药工艺条件的筛选 70
第一节 反应物的浓度及投料比 70
一、简单反应 70
二、复杂反应 71
三、反应物的配料比 73
第二节 溶剂 76
一、溶剂的极性 76
二、溶剂的分类 76
三、溶剂的作用 76
四、反应溶剂的选择 80
五、重结晶溶剂的选择 81
六、反应液pH值对反应的影响 82
第三节 反应物加料方式 82
一、反应物的加入顺序 83
二、加料时间 84
第四节 催化剂 85
一、催化剂的分类及基本特征 85
二、催化剂的活性及其影响因素 86
三、酸碱催化剂 87
四、相转移催化剂 88
第五节 反应温度与压力 91
一、反应温度 91
二、反应压力 94
第六节 工艺研究中的特殊试验 95
第六章 质量控制及工艺路线的评价和选择 96
第一节 药物工艺路线的评价 96
一、以没食子酸为原料 97
二、以香兰醛为原料 98
三、以对硝基甲苯为原料 99
四、以苯酚为原料 99
五、以对甲酚为原料 100
第二节 药物合成工艺路线的选择 100
一、化学反应的选择 101
二、合成装配方式的选择 102
三、原辅料的选择 103
四、生产设备的选择 103
第三节 合成工艺中相关物质的纯化与质量控制 103
一、原料及中间体的质量控制 104
二、反应时间及终点控制 109
三、产物的后处理和质量控制 110
第四节 药物合成工艺实例 112
一、合成路线及其选择 113
二、生产工艺原理及其过程 114
第七章 生物制药工艺研究 118
第一节 生物制药的发展沿革 118
一、传统生物制药 118
二、现代生物制药 119
三、生物制药的发展前景 119
第二节 生物药物的原料来源 120
一、人体来源的原料资源 120
二、动物来源的原料资源 121
三、植物来源的原料资源 121
四、微生物来源的原料资源 122
五、海洋生物来源的原料资源 123
六、其他来源的原料资源 124
第三节 生物制药的基本技术 124
一、生物制药常用技术 124
二、生物药物的加工过程 132
第四节 生物药物终产品的质量控制 133
一、生物药物产品活性的测定 133
二、生物药物产品中常见污染的检测 136
三、生物药物产品常用的检测方法 139
第八章 氨基酸类药物 142
第一节 氨基酸的分类与性质 142
一、氨基酸的结构 142
二、氨基酸的分类 143
三、氨基酸的性质 145
第二节 氨基酸的作用与用途 147
一、生命的物质基础 147
二、氨基酸在食物营养中的作用 148
三、氨基酸在医药中的作用 149
第三节 氨基酸的制备方法 151
一、水解提纯法 151
二、化学合成法 152
三、微生物发酵法 152
四、酶转化法 154
第四节 氨基酸的制备工艺 155
一、L-亮氨酸 155
二、L-胱氨酸 156
三、L-苏氨酸 157
四、L-异亮氨酸 158
五、L-丙氨酸 160
六、L-赖氨酸 161
第九章 多肽及蛋白质类药物 163
第一节 多肽及蛋白质类药物定义和分类 163
一、肽与蛋白类激素 163
二、神经肽 166
三、肽类抗生素 167
四、多肽类毒素 168
第二节 多肽及蛋白质类药物的基本性质 168
一、多肽的结构特征和性质 168
二、蛋白质类药物的性质 170
第三节 多肽及蛋白质类药物作用与用途 170
一、肽类药物 170
二、蛋白质类药物 171
第四节 多肽及蛋白质类药物的制备方法 172
一、分离与纯化法 172
二、化学合成法 174
三、生物化学合成法 175
四、蛋白质工程技术 176
五、固相肽合成 176
第五节 常用多肽及蛋白质类药物制备工艺 178
一、谷胱甘肽 178
二、胸腺肽 180
三、胰岛素 181
第十章 酶类药物 187
第一节 酶类药物简介 187
一、酶制剂的分类 188
二、酶类药物的特点 189
三、酶类药物的应用 190
第二节 酶类药物的制备方法 195
一、原材料的选择和预处理 195
二、酶的提取 197
三、酶的浓缩 197
四、酶的纯化 198
五、酶的结晶 201
六、酶的干燥 203
七、酶的检测 203
第三节 常用酶类药物的制备工艺 204
一、胰酶 204
二、胃蛋白酶 205
三、超氧化物歧化酶 207
四、尿激酶 210
第十一章 核酸类药物 212
第一节 核酸类药物分类与性质 212
一、核酸类药物分类 212
二、核酸类药物性质 213
第二节 核酸类药物作用与用途 216
一、核酸类药物主要用途 216
二、核酸类药物其他用途 220
第三节 核酸类药物的制备方法 222
一、常用的制备方法 222
二、重要核酸类药物的制备 223
第十二章 糖类药物 231
第一节 糖类药物的发展 231
一、天然产物中发现的糖类药物 232
二、药物设计中发现的糖类药物 233
第二节 糖类药物分类 234
一、简单糖类药物 234
二、糖苷类药物 236
三、糖蛋白、蛋白聚糖和人工合成糖复合物 237
第三节 糖类药物的作用与用途 238
一、简单糖类药物 238
二、糖苷类药物 240
第四节 糖类药物的制备方法 242
一、单糖、寡糖及相关衍生物的制备 242
二、多糖药物的制备 242
三、糖苷类药物的制备 245
第五节 糖类药物的制备工艺 246
一、D-甘露醇 246
二、1,6-二磷酸果糖 249
三、肝素 250
四、低分子量肝素 252
五、硫酸软骨素 252
六、透明质酸 254
第十三章 脂类药物 256
第一节 脂类药物的分离纯化及用途 256
一、脂类药物制备 257
二、脂类药物的分离精制 258
三、脂类药物在临床上的应用 258
第二节 脂类药物制备工艺 261
一、磷脂类药物 261
二、胆酸类药物 264
三、胆色素类药物 270
四、固醇类药物 272
五、人工牛黄 273
六、前列腺素 274
七、辅酶Q10 276
第十四章 制药发酵工艺 279
第一节 发酵的含义及特点 279
一、发酵的类型 280
二、发酵的特点 280
第二节 菌种选育技术 281
一、自然选育 281
二、诱变育种 282
三、杂交育种 283
四、原生质体融合技术 284
五、基因工程技术 286
第三节 发酵的基本工艺 287
一、菌种 287
二、种子制备 288
三、发酵过程 288
四、产物提取和纯化 288
五、成品检验 289
六、成品包装 289
第四节 发酵方式 289
一、分批发酵 289
二、连续发酵 290
第五节 发酵工艺控制 290
一、培养基的影响及其控制 291
二、温度的影响及其控制 292
三、pH的影响及其控制 294
四、溶氧的影响及其控制 295
五、二氧化碳的影响及其控制 296
第六节 发酵产物的提取 297
一、吸附法 297
二、沉淀法 297
三、溶媒萃取法 298
四、离子交换法 299
第七节 应用实例 299
一、在抗生素生产中的应用 299
二、在花生四烯酸生产中的应用 303
三、在维生素生产中的应用 307
四、在基因工程制药生产中的应用 309
第十五章 制药工艺的放大 312
第一节 实验室研究与工业化生产的区别 312
一、实验室研究阶段 312
二、中试放大阶段 313
三、工业化生产阶段 313
第二节 放大实验的基本概念与方法 315
一、经验放大法 315
二、相似放大法 315
三、数学模拟放大法 316
四、化学反应工程理论指导放大 316
第三节 制药工艺放大的研究内容 317
一、工艺路线和单元反应方法的最后确定 318
二、设备材质与型式的选择 318
三、搅拌器型式对搅拌速度的影响 318
四、反应条件的进一步研究 319
五、工艺流程与操作方法的确定 321
六、原辅材料和中间体的质量监控 322
七、安全生产与“三废”防治措施的研究 322
第四节 物料衡算 322
一、物料衡算的理论基础 323
二、物料衡算的确定 323
三、衡算数据与衡算步骤 323
四、车间总收率 324
五、物料计算的步骤 325
六、实例 325
第五节 生产工艺规程 330
一、生产工艺规程的主要作用 330
二、制定生产工艺规程的原始资料和基本内容 331
三、生产工艺规程的制定与修订 332
第十六章 制药工艺条件参数的优化 343
第一节 试验设计基础 343
一、试验设计的三要素 343
二、试验设计的三原则 344
三、常用试验设计方法 345
第二节 正交设计 346
一、正交表 347
二、正交设计的步骤 348
三、进行正交试验需要注意的问题 350
四、正交设计分析举例 350
第三节 均匀设计 357
一、均匀设计表 357
二、均匀设计的思路 358
三、应用举例 358
第四节 混料设计 359
一、无附加约束的混料设计配方配料问题 360
二、具有附加约束的混料设计 362
第五节 星点设计-效应面优化法 364
一、效应面优化法的思路与实施步骤 364
二、星点设计 365
三、星点设计-效应面优化法应用举例 366
四、多指标数据处理 368
五、效应面优化方法与正交设计、均匀设计的优缺点比较 368
实验部分 369
实验一 氢化可的松的制备工艺 369
实验二 氟哌酸的制备工艺 373
实验三 氯霉素的制备工艺 377
实验四 甘露醇的制备工艺 381
实验五 透明质酸的制备工艺 383