第1章 临床试验中的良好实践标准和实践&刘川 1
1.1良好临床实践（GCP ） 1
1.1.1 GCP对临床试验承办者的重要性 1
1.1.2 GCP的历史发展 2
1.1.3临床试验相关人员和部门的GCP职责 6
1.2良好生产实践（GMP） 11
1.2.1良好生产实践原则 11
1.2.2良好生产实践和良好临床实践的关系 12
1.3临床良好文档实践（GDP） 13
1.3.1临床良好文档实践原则 14
1.3.2临床良好文档的规范 15
1.4标准操作程序（SOP） 18
第2章 临床试验的伦理因素和实践&刘川 22
2.1临床试验的双重性 22
2.2临床试验中的伦理学考量 23
2.2.1受试者的自主权 23
2.2.2受益与风险 24
2.2.3公正性 25
2.2.4安慰剂的应用 26
2.2.5统计学的应用 27
2.3临床试验中伦理学的实践 27
2.3.1研究者的职责和利益 27
2.3.2受试者隐私权 28
2.3.3知情同意书 30
2.3.4独立伦理审查委员会 36
2.4特别受试群体的临床试验伦理学因素 38
2.4.1涉及儿童的临床试验 38
2.4.2涉及老年人的临床试验 40
2.4.3涉及妇女的临床试验 41
第3章 临床试验的计划策略&刘川 42
3.1药物研发阶段 42
3.1.1临床前实验 43
3.1.2研究新药申请和新药申请 45
3.1.3临床试验的周期 47
3.2临床试验的计划 51
3.3临床试验项目团队 54
3.3.1临床试验团队在临床试验各阶段的主要活动 54
3.3.2临床试验项目团队主要成员 56
第4章 临床试验的设计方法&刘川 65
4.1临床试验的设计要点 66
4.1.1盲性法 66
4.1.2随机法 66
4.2临床试验的设计方法 67
4.2.1平行对照法 67
4.2.2整群随机法 69
4.2.3交叉法 69
4.2.4剂量梯度法 72
4.2.5富集法 77
4.2.6机动法 77
4.2.7激将法 79
4.2.8组合法 80
4.2.9其他 80
4.3桥接研究 82
4.4上市后药物的临床再研究设计 84
第5章 临床试验的前期准备和操作&刘川 87
5.1临床试验研究者和研究机构的选择 87
5.1.1临床研究环境 89
5.1.2选择研究者和研究机构的标准 90
5.1.3临床试验研究者和研究机构的选择过程 92
5.1.4研究者和研究机构的初步评价 93
5.2临床试验的可行性研究 99
5.3研究前临床研究机构监查访问 105
第6章 临床试验项目的文件准备和培训&刘川 113
6.1药政管理申请文件 113
6.2伦理审查委员会审批文件 114
6.3临床试验项目主档案的建立 117
6.3.1临床试验项目中心和地方文档 117
6.3.2研究机构临床试验项目文档 119
6.3.3临床试验项目文档的长期存储 121
6.4临床试验项目管理和监督专用报表 124
6.4.1管理事务报表 124
6.4.2临床事务报表 130
6.4.3药政监管报表 138
6.5临床试验项目交流计划 141
6.6临床试验研究者手册 142
6.7临床试验项目监查员会议和研究者启动会议 145
6.7.1会议的计划和准备 146
6.7.2会议议程和评价 148
第7章 试验项目合同研究组织的选择和管理&刘川 154
7.1试验项目合同研究组织选择的一般原则 154
7.2试验项目临床研究组织的角色和管理 160
7.2.1临床研究监查和数据管理组织 161
7.2.2中心化验室 161
7.2.3中心心电图或其他专项检测技术组织 166
7.2.4互动语音/网络应答系统技术组织 167
7.2.5有效性评价等级量化表培训组织 176
7.2.6数据或图像评价中心或专业人士的介入和管理程序 186
7.2.7临床试验保险服务公司 187
7.2.8文件翻译公司 188
第8章 临床试验的监查规范&刘川 190
8.1试验项目的启动监查访问 190
8.1.1启动监查访问的准备 191
8.1.2启动监查访问的进行 193
8.2试验项目进行中的监查活动 196
8.2.1监查访问的准备 198
8.2.2监查访问的频率和时间 199
8.2.3监查访问的进行 201
8.2.4监查访问的后续活动 220
8.3临床试验项目监查指南 221
第9章 受试者的招募、留置和依从性策略与管理&刘川 224
9.1受试者的招募 224
9.1.1受试者招募常见方法 224
9.1.2预测招募受试者人数 233
9.2受试者的留置 239
9.2.1受试者留置的常见挑战 239
9.2.2受试者留置计划和策略 240
9.3试验方案的依从性 243
9.3.1试验方案非依从性的起源和后果 243
9.3.2试验方案依从性的管理 245
第10章 临床试验项目的结束操作和管理&刘川 249
10.1临床试验项目结束的类别 249
10.2临床试验项目结束中的监查活动和程序 250
10.2.1研究机构的结束监查访问 250
10.2.2申办者试验项目的结束程序 254
10.3临床试验项目结束后文件的存档 255
第11章 临床试验方案书的发展和管理&刘川 257
11.1发展临床试验方案书的步骤 257
11.1.1试验方案书筹备程序 258
11.1.2发展临床方案纲要和概念表的管理 258
11.1.3发展临床试验方案书的管理 260
11.1.4发展临床试验修正书的管理 262
11.2临床试验方案书设计应考虑的要点和常见的不足 265
11.3临床试验项目纲要内容要素 269
11.4临床试验方案书内容和框架格式 270
11.5临床试验方案修正书 279
第12章 临床试验病例报告书的设计和管理&刘川 281
12.1 CRF发展程序管理 281
12.1.1 CRF的设计审批 281
12.1.2 CRF质量控制评价 287
12.1.3 CRF的印刷、装订和运送 289
12.1.4 CRF的完成 290
12.2 CRF的设计 291
12.2.1 CRF的设计原则 291
12.2.2 CRF的结构要素 293
12.2.3 CRF的设计技巧 295
12.2.4受试者日志的设计和管理 295
12.3 CRF设计实例 306
12.3.1 CRF书案例 306
12.3.2 CRF完成指南样本 328
第13章 首次人体临床试验&张晓光 334
13.1临床前动物实验 334
13.2药政管理部门对临床试验的审批 335
13.3首次临床试验设计 337
13.3.1首次人体试验起始剂量的选择 337
13.3.2剂量渐升试验中每一试验剂量的选择 338
13.3.3受试者人数 338
13.3.4剂量限制性毒性、最大耐受剂量、推荐Ⅱ期剂量 339
13.3.5试验项目及结果评估 339
13.4小结 340
第14章 生物利用度和生物等效性临床试验&张晓光 341
14.1生物利用度 341
14.2生物等效性 342
14.2.1生物等效性的概念 342
14.2.2生物等效性试验在药品研发和生产中的作用 343
14.3生物利用度和生物等效性试验方法 343
14.3.1药物代谢动力学应用于BA和BE 344
14.3.2临床BA和BE试验设计与操作中的注意事项 346
14.3.3临床BA和BE试验样品的收集 348
14.3.4在测定血药浓度和计算药物代谢动力学参数时的注意事项 348
14.4药物的生物药学分类 348
14.5决定是否需要进行临床生物等效性试验的条件 349
14.5.1口服液体制剂 349
14.5.2混悬剂 349
14.5.3片剂和胶囊剂 349
14.5.4用于局部治疗的口服制剂 352
14.6小结 352
第15章 群体药物代谢动力学应用与试验设计&张晓光 354
15.1非线性混合作用模型法应用于群体药物代谢动力学数据分析 355
15.2群体药物代谢动力学和药效学在新药研发中的应用 355
15.2.1在临床前动物实验中的应用 356
15.2.2鉴别人体药物代谢动力学偏差的起源 356
15.2.3群体药物代谢动力学在特殊病人群体上的应用 356
15.2.4评价人种对药物代谢动力学的影响 358
15.2.5评价性别对药物代谢动力学的影响 358
15.2.6吸烟状况对药物代谢动力学的影响 359
15.2.7共同服用的药物对受试药的药物代谢动力学的影响 359
15.3群体药物代谢动力学试验设计 360
15.3.1凭经验来确定取样点 360
15.3.2用数学模型计算最佳样品点 360
15.3.3受试者数量 361
15.4小结 361
第16章 研究药物-药物相互作用的临床试验设计与方法&张晓光 362
16.1药物-药物相互作用的种类 363
16.1.1以代谢酶为基础的相互作用 363
16.1.2以转运蛋白为基础的相互作用 363
16.2药物-药物相互作用研究策略 365
16.2.1体外实验 366
16.2.2人体试验 371
16.3小结 376
第17章 研究药物安全性考量和监督&刘川 378
17.1研究药物的不良反应术语定义及其管理 378
17.1.1不良反应事件 378
17.1.2严重不良反应事件 381
17.1.3不良反应事件的特性归类和监督 382
17.2临床试验的药物安全性数据的评价和运用 385
17.2.1安全性分析中的常用参数 385
17.2.2安全性分析的主要方法 387
17.2.3不良反应事件名称的医学归类 389
17.3新药的心脏安全性监测规范 391
17.4药物安全性监督、报告和管理 394
17.4.1临床试验阶段的药物安全性监督机制及其管理 394
17.4.2不良反应事件的记录和报告的要求和方法 399
17.4.3严重不良反应事件数据的核对 403
17.4.4上市后药物安全性的监督与药物安全性的风险管理 405
17.4.5安全性数据的质量管理和稽查 413
17.5临床试验安全性监督实施和管理 415
17.5.1临床试验安全性计划 415
17.5.2核心安全性信息的管理 418
17.6临床试验数据管理委员会 422
17.6.1数据安全监督委员会 422
17.6.2数据终点评价委员会 428
第18章 临床试验的数据管理和分析&刘川 433
18.1临床数据管理计划书的建立 434
18.2统计分析计划书和统计编程细则文件的建立 437
18.3数据管理体系的准备和建立 442
18.3.1数据和信息的概念 442
18.3.2数据管理项目的准备 443
18.3.3试验数据收集系统的建立和认证 446
18.3.4数据输入、追踪、核查和修正 448
18.3.5数据库的锁定和数据的发布 456
18.4中期试验数据分析的管理 460
18.5随机编码的管理 464
第19章 电子临床试验管理和操作&刘川 466
19.1临床研究中的电子化临床体系 467
19.2计算机辅助的临床数据收集和管理 469
19.3电子化临床试验的药政监管要求 477
19.3.1电子签名规范 477
19.3.2安全性措施的实施和管理 478
19.3.3数据质量和完整性管理 479
19.3.4电子系统的认证 482
19.3.5电子化系统的运营管理 486
19.3.6电子化系统的风险管理 488
19.4电子临床数据管理的发展趋势 489
19.5电子临床试验数据系统的操作过程和管理 494
19.5.1发展EDC数据采集系统的程序和管理 497
19.5.2 EDC系统的使用管理和角色的责任 501
19.6临床数据交换标准的概念和运用 504
第20章 临床试验受试样本的随机化方法和管理&朱元根 510
20.1完全随机化方法 510
20.2变更板块随机化方法 511
20.3分层板块随机化方法 512
20.4动态适应随机化方法——极小化程序 512
20.5如何在临床试验中应用随机化方法与实现它的步骤 513
20.6随机分配方案的存档与管理 515
20.7随机分配方案的解盲过程 515
第21章 样本的规模与可行性&朱元根 521
21.1离散型样本大小的估计 523
21.1.1离散型单样本大小的估计 523
21.1.2离散型多样本大小的估计 524
21.2连续型样本大小的估计 526
21.2.1连续型单样本大小的估计 526
21.2.2连续型多样本大小的估计 527
21.3生存时间型样本大小的估计 528
第22章 临床试验的稽查操作和管理&刘川 531
22.1稽查的基本方式和策略 532
22.2申办者的稽查 535
22.2.1申办者自身的稽查 535
22.2.2申办者对研究机构和合同研究组织的稽查 539
22.3伦理委员会对研究机构的稽查 543
22.4药监当局对申办者和伦理委员会的稽查 543
22.4.1药监当局视察的一般原则 543
22.4.2药监当局对申办者的稽查和应对 545
22.4.3药监当局对研究机构的稽查和应对 549
22.5电子化临床试验系统的稽查察 553
22.6临床试验过程的质量保证要点 562
22.7临床试验中电子档案的稽查 565
第23章 临床试验药物供应的准备和管理&刘川 569
23.1试验药物的计划和准备 569
23.1.1临床试验药物供应计划 570
23.1.2试验药物的标签和包装规范 577
23.2试验药物的运送、收讫和储藏 587
23.2.1运送和放行文件的准备 587
23.2.2运送和收讫过程的监控 589
23.2.3试验药物的储藏监督 591
23.3试验药物的管理 593
23.3.1试验药物管理手册的准备 593
23.3.2试验药物的保管和分发管理 594
23.3.3试验药物的计量清点监查和稽查 598
23.3.4试验药物的转运、回收和销毁 603
23.4生物样品和试验物质的管理 610
第24章 临床研究报告格式和管理&刘川 612
24.1临床研究报告的准备和管理 612
24.2临床研究报告的格式内容 615
第25章 临床试验经费预算和管理&刘川 623
25.1公平市场价值原则 623
25.2临床试验财务计划的管理 627
25.3临床试验项目经费的策划和管理 629
25.3.1研究者经费的预算策划和管理 630
25.3.2试验项目经费的总预算策划和管理 635
第26章 临床试验国际药政事务管理和申报要求&高蓉 642
26.1药政规范的培训 643
26.2 ICH的通用技术文件 643
26.3欧盟药政GCP指导原则 650
26.3.1临床试验项目申请 650
26.3.2新药市场授权审批 653
26.3.3欧盟药物安全性监管要求 655
26.4按照美国新药申请原则完成国际临床试验 656
26.4.1临床试验的药监规范和文件要求 656
26.4.2研究药物申请的要求 658
26.4.3新药上市申请的要求 662
26.4.4简要和补充新药申请的要求 669
26.4.5生物药物许可申请 671
26.4.6医疗器械申请 672
26.4.7孤本药物申请 676
26.4.8药物风险评价和降低策略 677
26.5试验药物早期接触计划 679
26.6世界主要国家和地区临床试验审批程序和时间比较 683
第27章 临床试验项目的有效管理和操作方法&刘川 689
27.1临床试验项目管理和操作的特性和范畴 690
27.2临床试验项目管理和操作的计划 692
27.3临床试验项目管理和操作的控制 697
27.3.1时间顺序的管理和控制 698
27.3.2研究费用的管理和控制 701
27.3.3研究人员的管理和他们的职责 704
27.3.4临床试验项目结束或关闭管理 713
27.4临床试验项目的风险管理 715
第28章 医疗器械和体外诊断试剂的临床试验药政要求和管理&李元念 720
28.1医疗器械的定义和分类 720
28.2医疗器械临床试验药政要求和管理 723
28.2.1医疗器械的技术文件 723
28.2.2临床试验的必需文件和步骤 723
28.2.3临床试验方案设计的一般考量 727
28.2.4上市后医疗器械临床试验方案设计要点 729
28.3医疗器械临床试验豁免 729
28.3.1中国境外企业生产的医疗器械 729
28.3.2中国境内企业生产的医疗器械 730
28.4医疗器械和药物临床试验的主要区别比较 731
28.5体外诊断试剂临床试验的药政要求和管理 732
28.5.1体外诊断试剂临床试验分类及样本要求 732
28.5.2体外诊断试剂技术文件的要求 733
28.5.3体外诊断试剂临床试验的设计原则 733
28.5.4体外诊断试剂临床试验程序的特点和要求 734
参考文献 737
附录1临床试验招募策略计划总结表 742
附录2世界各国和地区临床试验药监和伦理委员会审批程序和时间一览表 745
附录3国际主要药政规范和指南总结表 750
附录4医疗器械产品分类方法流程图 768
中英文术语对照表 771
索引 781