第一部分 绪论 3
第1章 毒理学概论 3
1.1 定义和范畴，与其他学科的关系及其发展历程 3
1.1.1 定义和范畴 3
1.1.2 与其他学科的关系 7
1.1.3 毒理学的主要发展历程 8
1.2 剂量-效应关系 9
1.3 毒性化合物的来源 10
1.3.1 暴露分类 10
1.3.2 使用分类 10
1.4 有毒物质在环境中的迁移 10
推荐阅读文献 11
第2章 毒理学中的生物化学和分子生物学方法概论 12
2.1 引言 12
2.2 细胞培养技术 12
2.2.1 悬浮细胞培养 12
2.2.2 单层细胞培养 13
2.2.3 细胞培养的毒性效应指标 13
2.3 分子生物学技术 15
2.3.1 分子克隆技术 15
2.3.2 cDNA和基因组文库 16
2.3.3 Northern和Southern杂交方法 16
2.3.4 聚合酶链反应（PCR） 17
2.3.5 基因表达调控的评价 17
2.4 免疫化学技术 17
推荐阅读文献 20
第3章 毒物分析和质量保证原则 21
3.1 引言 21
3.2 分析实验室的总体策略 21
3.2.1 标准操作程序 21
3.2.2 QA/QC手册 22
3.2.3 程序手册 22
3.2.4 分析方法文件 22
3.2.5 实验室信息管理系统（LIMS） 22
3.3 分析管理系统 23
3.3.1 分析仪器校正 24
3.3.2 定量方法和技术 24
3.4 质量保证（QA）程序 24
3.5 质量控制（QC）程序 25
3.6 总结 25
推荐阅读文献 26
第二部分 毒物的分类 29
第4章 暴露分类，大气、水体、土壤、室内及职业场所污染物 29
4.1 大气污染物 29
4.1.1 发展历程 29
4.1.2 大气污染物的类型 30
4.1.3 大气污染物的来源 31
4.1.4 几种常见的大气污染物 32
4.1.5 环境效应 35
4.2 水体和土壤污染物 36
4.2.1 水体和土壤污染物的来源 36
4.2.2 污染物举例 37
4.3 职业性污染物 40
4.3.1 暴露水平的控制 40
4.3.2 暴露途径 42
4.3.3 工业污染物举例 42
推荐阅读文献 44
第5章 毒物的分类：使用分类 45
5.1 引言 45
5.2 金属 45
5.2.1 历史 45
5.2.2 共有的毒性机制和作用位点 46
5.2.3 铅 47
5.2.4 汞 48
5.2.5 镉 48
5.2.6 铬 49
5.2.7 砷 49
5.2.8 金属中毒的治疗 50
5.3 农药（杀虫剂） 50
5.3.1 引言 50
5.3.2 定义和术语 51
5.3.3 有机氯农药 53
5.3.4 有机磷农药 54
5.3.5 氨基甲酸酯类农药 55
5.3.6 植物杀虫剂 56
5.3.7 拟除虫菊酯 56
5.3.8 新型杀虫剂 57
5.3.9 除草剂 57
5.3.10 杀真菌剂 58
5.3.11 灭鼠剂 58
5.3.12 熏蒸剂 59
5.3.13 结论 59
5.4 食品添加剂和污染物 59
5.5 毒素 60
5.5.1 历史 60
5.5.2 微生物毒素 61
5.5.3 真菌毒素 61
5.5.4 藻毒素 62
5.5.5 植物毒素 63
5.5.6 动物毒素 63
5.6 溶剂 64
5.7 治疗药物 65
5.8 滥用药物 66
5.9 燃烧产物 67
5.10 化妆品 67
推荐阅读文献 68
第三部分 活体中毒过程 71
第6章 毒物的吸收与分布 71
6.1 简介 71
6.2 细胞膜 72
6.3 运输机制 74
6.3.1 被动扩散 74
6.3.2 载体调节的膜运输 77
6.4 与扩散相关的物化特性 79
6.4.1 离子化 79
6.4.2 分配系数 80
6.5 吸收路径 81
6.5.1 吸收程度 81
6.5.2 消化道吸收 82
6.5.3 皮肤吸收 84
6.5.4 呼吸道渗透 86
6.6 毒物分布 89
6.6.1 物理化学性质与蛋白质结合 89
6.6.2 分布容积 95
6.7 毒物动力学 97
推荐阅读文献 101
第7章 毒物代谢 102
7.1 引言 102
7.2 Ⅰ相反应 103
7.2.1 内质网、微粒体制备和单加氧化 104
7.2.2 依赖细胞色素P450的单加氧化酶系统 104
7.2.3 含黄素单加氧化酶（FMO） 118
7.2.4 非微粒体氧化 120
7.2.5 环氧酶的共氧化 122
7.2.6 还原反应 123
7.2.7 水解 125
7.2.8 环氧化合物的水合 127
7.2.9 DDT脱氯化氢酶 127
7.3 Ⅱ相反应 128
7.3.1 葡（萄）糖苷酸缀合 128
7.3.2 葡萄糖苷缀合 130
7.3.3 硫酸酯缀合 130
7.3.4 甲基转移酶 131
7.3.5 谷胱甘肽S-转移酶（GST）和硫醇尿酸的形成 133
7.3.6 半胱氨酸缀合物β-裂解酶 136
7.3.7 酰化 136
7.3.8 磷酸酯缀合 139
推荐阅读文献 139
第8章 活性代谢产物 140
8.1 引言 140
8.2 活化酶 141
8.3 活性代谢物的性质和稳定性 142
8.3.1 超短寿命的代谢物 143
8.3.2 短寿命的代谢物 143
8.3.3 较长寿命的代谢物 143
8.4 活性代谢物的命运 143
8.4.1 与细胞大分子的结合 143
8.4.2 脂质过氧化 143
8.4.3 捕获和清除：谷胱甘肽的角色 144
8.5 影响活性代谢物毒性的因素 144
8.5.1 活化酶的水平 145
8.5.2 缀合酶的水平 145
8.5.3 辅助因子或缀合化学物质的水平 145
8.6 活化反应的例子 145
8.6.1 对硫磷 145
8.6.2 氯乙烯 146
8.6.3 甲醇 146
8.6.4 黄曲霉素B1 146
8.6.5 四氯化碳 147
8.6.6 乙酰氨基芴 147
8.6.7 苯并[a]芘 148
8.6.8 对乙酰氨基酚 149
8.6.9 苏铁素 150
8.7 发展趋势 150
推荐阅读文献 151
第9章 化学和生理因素对外源代谢的影响 152
9.1 引言 152
9.2 营养效应 152
9.2.1 蛋白质 152
9.2.2 糖类 153
9.2.3 脂类 153
9.2.4 微量营养素 153
9.2.5 饥饿和脱水 153
9.2.6 外源代谢的营养要求 154
9.3 生理效应 155
9.3.1 发育 155
9.3.2 性别差异 156
9.3.3 激素 159
9.3.4 怀孕 160
9.3.5 疾病 160
9.3.6 昼夜节律 161
9.4 比较毒理学与基因效应 161
9.4.1 分类学分组的变更 162
9.4.2 选择性 169
9.4.3 遗传差异 170
9.5 化学效应 172
9.5.1 抑制 173
9.5.2 诱导 178
9.5.3 两阶段效应：抑制和诱导 187
9.6 环境效应 187
9.7 总结和结论 188
推荐阅读文献 189
第10章 毒物的消除 191
10.1 引言 191
10.2 运输 193
10.3 肾消除 193
10.4 肝消除 195
10.4.1 肠-肝循环 196
10.4.2 胆小管的主动运输 197
10.5 呼吸消除 197
10.6 结论 197
推荐阅读文献 198
第四部分 毒性作用 201
第11章 急性毒性 201
11.1 简介 201
11.2 急性暴露和效应 201
11.3 剂量-效应关系 203
11.4 非典型剂量-效应关系 204
11.5 急性毒性机理 205
11.5.1 麻醉 205
11.5.2 乙酰胆碱酯酶的抑制 206
11.5.3 离子通道调节剂 207
11.5.4 细胞呼吸抑制剂 208
推荐阅读文献 209
第12章 化学致癌作用 210
12.1 癌症一般特性 210
12.2 人癌症 213
12.2.1 人癌症的诱因、发生和死亡率 213
12.2.2 已知的人致癌剂 217
12.2.3 人致癌剂的分类 220
12.3 具有致癌作用试剂的分类 222
12.3.1 DNA损伤试剂 222
12.3.2 表观遗传试剂 223
12.4 化学致癌作用概况 224
12.5 化学致癌作用的启动-促进模型 226
12.6 化学致癌物的代谢活化和DNA加合物形成 227
12.7 致癌基因 229
12.7.1 原癌基因的突变活化 229
12.7.2 Ras致癌基因 230
12.8 肿瘤抑制基因 231
12.8.1 肿瘤抑制基因的失活 231
12.8.2 p53肿瘤抑制基因 232
12.9 致突变性的概况 232
12.10 用于致癌剂鉴定的致突变性检验的用途和局限性 233
推荐阅读文献 234
第13章 致畸作用 235
13.1 引言 235
13.2 畸胎学原理 235
13.3 哺乳动物胚胎学总述 236
13.4 关键时期 238
13.5 历史上的致畸剂 239
13.5.1 反应停 239
13.5.2 同维甲酸 240
13.5.3 乙烯雌酚 240
13.5.4 乙醇 240
13.5.5 “非化学”致畸剂 241
13.6 测试方案 241
13.6.1 FDA人用药物的安全评估中的生殖研究指南 241
13.6.2 国际协调大会人用药物注册的技术要求（ICH-US FDA 1994） 242
13.6.3 替代测试方法 242
13.7 结论 242
推荐阅读文献 243
第五部分 器官毒性 247
第14章 肝脏毒理学 247
14.1 引言 247
14.1.1 肝的结构 247
14.1.2 肝的功能 247
14.2 肝脏的易感性 247
14.3 肝损害的类型 248
14.3.1 脂肪肝 248
14.3.2 坏死 249
14.3.3 凋亡 250
14.3.4 胆汁淤积 250
14.3.5 肝硬化 250
14.3.6 肝炎 250
14.3.7 氧化胁迫 251
14.3.8 致癌作用 252
14.4 肝中毒机制 252
14.5 几种肝脏毒物 253
14.5.1 四氯化碳 253
14.5.2 酒精 254
14.5.3 溴苯 254
14.5.4 对乙酰氨基酚 255
14.6 肝毒物的代谢活化作用 256
推荐阅读文献 256
第15章 肾脏毒性 257
15.1 引言 257
15.1.1 肾脏的结构 257
15.1.2 肾脏系统的功能 257
15.2 肾脏系统的易感性 258
15.3 肾脏毒性举例 258
15.3.1 金属 258
15.3.2 氨基配糖类 260
15.3.3 两性霉素B 260
15.3.4 氯仿 260
15.3.5 六氯丁二烯 261
15.3.6 四氟乙烯 261
推荐阅读文献 261
第16章 神经系统毒性 262
16.1 引言 262
16.2 神经系统 262
16.2.1 神经元 263
16.2.2 神经递质及其受体 265
16.2.3 神经胶质细胞 266
16.2.4 血脑屏障 266
16.2.5 酶依赖神经系统 267
16.3 毒性物质对神经系统的影响 268
16.3.1 毒物对神经元的结构性影响 269
16.3.2 毒物对其他细胞的影响 271
16.3.3 毒物引起的突触功能的改变 272
16.4 神经毒性试验 274
16.4.1 人体染毒的体内试验 275
16.4.2 动物染毒的体内试验 276
16.4.3 体外神经化学和组织病理学终点指标 277
16.5 小结 278
推荐阅读文献 279
第17章 内分泌系统 280
17.1 引言 280
17.2 内分泌系统 281
17.2.1 核受体 283
17.2.2 膜结合的类固醇激素受体 285
17.3 内分泌干扰 286
17.3.1 激素受体激动剂 286
17.3.2 激素受体拮抗剂 287
17.3.3 内分泌毒性物质的组织性损伤效应和活动性损伤效应 289
17.3.4 激素合成抑制剂 289
17.3.5 激素清除的诱导剂 289
17.3.6 结合激素的置换 290
17.4 内分泌毒性 290
17.4.1 组织性毒性 290
17.4.2 活动性损伤 291
17.4.3 甲状腺功能减退 292
17.5 结论 293
推荐阅读文献 294
第18章 呼吸毒性 295
18.1 引言 295
18.1.1 解剖学结构 296
18.1.2 细胞类型 296
18.1.3 功能 297
18.2 呼吸系统的易感性 298
18.2.1 鼻 298
18.2.2 肺 298
18.3 毒性反应类型 298
18.3.1 刺激性 298
18.3.2 细胞坏死 298
18.3.3 纤维化 298
18.3.4 肺气肿 299
18.3.5 过敏反应 299
18.3.6 癌变 299
18.3.7 毒性反应介质 299
18.4 几种需要活化的肺毒性物质 299
18.4.1 概述 299
18.4.2 野百合碱 300
18.4.3 甘薯醇 301
18.4.4 百草枯 301
18.5 防御机制 302
推荐阅读文献 302
第19章 免疫毒性 303
19.1 引言 303
19.2 免疫系统 304
19.3 免疫抑制 306
19.4 免疫介导损伤的分类 309
19.5 化学物在过敏性疾病中的作用 311
19.5.1 过敏接触性皮炎 311
19.5.2 呼吸变态反应原 312
19.5.3 辅药 314
19.6 食物过敏、自身免疫疾病和发育中的免疫系统 314
推荐阅读文献 315
第20章 生殖系统 316
20.1 引言 316
20.2 雄性生殖毒理学 316
20.3 雄性生殖毒物的作用机制和靶点 317
20.3.1 普遍机制 317
20.3.2 对生殖细胞的作用 317
20.3.3 对精子产生和精子质量的影响 318
20.3.4 对性行为的影响 318
20.3.5 对内分泌功能的影响 318
20.4 雌性生殖生理学 318
20.5 雌性生殖毒物的作用机制和靶点 320
20.5.1 镇静剂、麻醉剂和联合药物 320
20.5.2 内分泌干扰物 320
20.5.3 对生殖细胞的作用 320
20.5.4 对卵巢和子宫的作用 320
20.5.5 对性行为的作用 321
推荐阅读文献 321
第六部分 应用毒理学 325
第21章 毒性试验 325
21.1 引言 325
21.2 毒物的试验管理 328
21.2.1 介绍 328
21.2.2 染毒途径 328
21.3 化学和物理特性 330
21.4 暴露与环境中的转归 331
21.5 体内试验 331
21.5.1 急性和亚慢性毒性试验 331
21.5.2 慢性试验 341
21.5.3 生殖毒性和致畸性 343
21.5.4 特殊试验 349
21.6 体外和其他短期试验 356
21.6.1 介绍 356
21.6.2 原核生物诱变性 356
21.6.3 真核细胞诱变试验 358
21.6.4 DNA损伤与修复 360
21.6.5 染色体畸变 361
21.6.6 哺乳动物细胞的转化 363
21.6.7 综合考量和试验次序 364
21.7 生态效应 364
21.7.1 实验室内的试验 364
21.7.2 模拟野生生境试验 365
21.7.3 野生现场试验 365
21.8 风险分析 366
21.9 毒性试验的未来 366
推荐阅读文献 367
第22章 法医和临床毒理学 369
22.1 引言 369
22.2 法医毒理学的基础 369
22.3 法庭陈述 369
22.4 毒性相关的危害调查 370
22.4.1 文献 370
22.4.2 对法医毒理学分析的考虑 371
22.4.3 毒药的浓度和分布 372
22.5 实验室分析 372
22.5.1 比色筛检法试验 372
22.5.2 热脱附 372
22.5.3 薄层层析（TLC） 373
22.5.4 气相色谱（GC） 373
22.5.5 高效液相色谱（HPLC） 373
22.5.6 酶免疫法 374
22.6 毒物检测的计划分析 374
22.7 临床毒理学 375
22.7.1 病史采集 375
22.7.2 中毒治疗的基本操作规章 375
22.7.3 某些中毒事件的解毒方法 376
推荐阅读文献 377
第23章 毒性预防 379
23.1 引言 379
23.2 立法和规则 379
23.2.1 联邦政府法案 380
23.2.2 州政府法案 384
23.2.3 其他国家的立法和规则 385
23.3 不同环境下的毒性预防 385
23.3.1 家庭毒性预防 385
23.3.2 工作车间毒性预防 386
23.3.3 空气、水和土壤污染 387
23.4 宣传教育 388
推荐阅读文献 389
第24章 人类健康风险评估 391
24.1 引言 391
24.2 风险评估方法 392
24.2.1 危害确定 392
24.2.2 暴露情况评估 393
24.2.3 剂量反应和危险特征描述 394
24.3 非致癌风险评估 395
24.3.1 默认缺省不确定性和修饰因子 397
24.3.2 发育毒性暴露参考剂量 398
24.3.3 通过萘的最大未观察到副作用的剂量水平（NOAEL）获得其口服暴露参考剂量和吸入暴露参考剂量 399
24.3.4 基准剂量途径 399
24.3.5 乙烯硫脲基准剂量及其下限值的确定 401
24.3.6 非致癌毒性作用的定量危险评估：危害系数 401
24.3.7 化学混合物 402
24.4 致癌性风险评估 403
24.5 生理药动力学模型 406
推荐阅读文献 407
第七部分 环境毒理学 411
第25章 毒理学分析方法 411
25.1 引言 411
25.2 化学和物理方法 412
25.2.1 采样 412
25.2.2 实验研究 416
25.2.3 法医研究 416
25.2.4 样品制备 417
25.2.5 分离和测定 419
25.2.6 光谱仪 425
25.2.7 其他分析方法 430
推荐阅读文献 431
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第26章 环境毒理学基础 433
26.1 引言 433
26.2 环境持久性 434
26.2.1 非生物降解 434
26.2.2 生物降解 436
26.2.3 非降解消除过程 436
26.3 生物积累 437
生物积累的影响因素 439
26.4 毒性 440
26.4.1 急性毒性 440
26.4.2 急性毒性机理 441
26.4.3 慢性毒性 442
26.4.4 慢性毒性的种属特异性 443
26.4.5 非生命与生命组分间的相互作用 444
26.5 结论 447
推荐阅读文献 448
第27章 环境中污染物的迁移和归趋 450
27.1 引言 450
27.2 污染物的来源 451
27.3 迁移过程 454
27.3.1 平流运动 454
27.3.2 扩散运动 456
27.4 平衡分配 458
27.4.1 气-水分配 458
27.4.2 正辛醇-水分配 459
27.4.3 脂-水分配 459
27.4.4 颗粒物-水分配 460
27.5 转化过程 461
27.5.1 可逆反应 461
27.5.2 不可逆反应 464
27.6 环境归趋模型 468
推荐阅读文献 469
第28章 环境风险评估 471
28.1 引言 471
28.2 提出问题 473
28.2.1 选择评估终点 473
28.2.2 建立概念模型 475
28.2.3 测量方法的选择 476
28.3 暴露和效应信息的分析 477
28.3.1 暴露表征 478
28.3.2 生态效应表征 479
28.4 风险表征 481
28.4.1 风险评估 481
28.4.2 风险表述 483
28.5 风险管理 485
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第八部分 总结 491
第29章 环境和人类健康的展望 491
29.1 引言 491
29.2 风险管理 492
29.3 风险评估 492
29.4 风险和暴露评估 493
29.5 体内毒性 493
29.6 体外毒性 494
29.7 生物化学和分子毒理学 494
29.8 选择性有毒物质的发展 494
术语表 495