第1章 新药研发的剂量优化 1
1.1 导言 1
1.2 监管环境的新面貌 3
1.3 新药研发的新技术 3
1.3.1 生物标志物 3
1.3.2 建模与模拟 5
1.3.3 临床试验设计 6
1.4 风险—获益评估 6
1.5 展望 8
参考文献 8
第2章 转化研究中桥接临床前和临床研发的疾病进程模型 11
2.1 导言 11
2.2 生物标志物和疾病进程模型 12
2.3 信息学和计算生物学 13
2.4 发现和验证基于模型的生物标志物 14
2.4.1 基于模型的生物标志物在基因表达研究中的应用 15
2.4.2 基于模型的生物标志物在功能成像研究中的应用 16
2.4.3 基于模型的生物标志物在中间代谢研究中的应用 18
2.5 小结 21
参考文献 21
第3章 临床前和临床研发桥接中生物标志物的验证和确认 26
3.1 导言 26
3.2 定义 27
3.3 生物标志物的验证和确认 29
3.4 生物标志物的验证和确认在选择性生物标志物中的应用 31
3.5 小结 32
参考文献 32
第4章 从监管角度论首次人体试验的剂量选择 34
4.1 导言 34
4.2 为新分子实体在成年健康志愿者中的首次人体试验选择最大推荐安全起始剂量 34
4.3 CDER关于成年健康志愿者进行首次人体试验最大推荐安全起始剂量的选择方法 36
4.3.1 NOAEL转换为HED 36
4.3.2 使用标准转换因子计算人类等效剂量 38
4.3.3 安全因子的选择 39
4.4 验证 40
4.5 为健康志愿者的首次人体试验选择最大推荐安全起始剂量的其他方法 41
4.5.1 生理模型 41
4.5.2 基于mg/kg的种属问比较 41
4.5.3 药代动力学参数的异速增长 42
4.5.4 药理有效剂量 42
4.6 行业方法的调查 43
4.7 小结 43
参考文献 44
第5章 临床药理学与实验医学中的新型临床试验设计 47
5.1 导言 47
5.2 常规设计方法 48
5.2.1 Ⅰ期研究 48
5.2.2 Ⅱa期研究（概念验证） 51
5.3 新型设计方法的推动力 51
5.3.1 适应性剂量设计 52
5.3.2 反应和协变量适应性设计 56
5.3.3 序贯设计 57
5.3.4 N=1试验 58
5.4 临床试验设计的建模和模拟 58
5.4.1 疾病进程模型 59
5.5 小结 61
参考文献 61
第6章 从监管角度论心血管药物研发中的生物标志物、替代终点和临床终点 66
6.1 当前新药研发的模式 66
6.2 药物反应的测量 67
6.3 评价药物有效性和安全性的替代终点和生物标志物 68
6.4 有效性和安全性由其他数据所确定情况下的生物标志物 69
6.5 生物标志物的相关性和存在的问题 70
6.6 附录 72
参考文献 73
第7章 药动学和药效学的变异对剂量优化的影响——以性别差异为例 75
7.1 导言 75
7.2 药物作用机理方面的考虑 77
7.2.1 药动学过程 78
7.2.2 药效学过程 78
7.2.3 临床效应 79
7.2.4 个体间变异和个体内变异 80
7.3 群体模型的统计学原理 81
7.4 男性和女性间的药动学差异 85
7.4.1 吸收 87
7.4.2 分布 87
7.4.3 代谢 88
7.4.4 排泄 91
7.4.5 通过群体模型评价性别对药动学的影响 92
7.5 药效和临床终点的性别差异 95
7.6 人口统计学效应估算中存在的问题 102
7.7 新药研发中运用群体建模及模拟进行剂量优化 104
7.8 小结 112
参考文献 112
第8章 遗传药理学、剂量反应和个体化用药 128
8.1 摘要 128
8.2 导言 128
8.2.1 “组学”科学简介 128
8.2.2 遗传药理学和药物基因组学：定义和简史 129
8.2.3 遗传药理学的基础——人类基因组的基因变异 131
8.3 遗传药理学、药物剂量和安全性 133
8.3.1 基于基因型的剂量优化 133
8.3.2 药物不良反应 136
8.4 药动学和药物代谢 137
8.5 药效学和药物疗效 140
8.5.1 影响药效学及反应的基因变异 140
8.5.2 影响剂量选择的基因变异 143
8.6 药物基因组学、表达标签、预测性生物标志物 143
8.7 挑战 145
8.8 展望 147
8.9 小结 148
参考文献 148
第9章 从方法学和监管角度论新药研发中的剂量优化 158
9.1 导言 158
9.2 相关术语 158
9.3 现行的法规要求和监管期待 159
9.4 剂量优化的必要性 160
9.4.1 后期研发的失败率 160
9.4.2 研究实例 160
9.5 剂量优化的方法 162
9.5.1 剂量优化相关的基本概念 162
9.5.2 生物标志物的作用 165
9.5.3 试验设计及分析 166
9.5.4 特殊群体的剂量调整 169
9.6 展望 170
参考文献 171
第10章 群体药动学在Ⅲ期临床研究中的作用 175
10.1 导言 175
10.1.1 新药研发的目的 175
10.1.2 为什么群体药动学有利于新药研发？ 175
10.2 学习和确证 176
10.3 心血管药物的研发 179
10.3.1 卡立泊来德能够保护急性缺血患者吗？ 179
10.3.2 群体药动学在新药研发中的作用 195
10.4 小结 198
参考文献 199
第11章 择思达的剂量优化策略 200
11.1 导言 200
11.2 背景 200
11.3 药代动力学和遗传药理学的影响 201
11.3.1 成人受试者中的药动学 202
11.3.2 儿童患者中的药代动力学 203
11.4 CYP2D6底物的研发策略 203
11.5 有效性和安全性研究 205
11.6 剂量—反应关系和药动学药效学模型 206
11.7 剂量推荐和药品标签 209
参考文 献 209
第12章 应用药代动力学和药效动力学优化儿童用药剂量 213
12.1 导言 213
12.2 儿童药物PK/PD研究实验设计及数据处理的一般原则 214
12.3 索他洛尔用于室上性或室性快速型心律失常儿童患者的群体PK-PD研究 217
12.4 来氟米特活性代谢产物在青少年多关节类风湿性关节炎患者中的群体药动学研究 224
12.5 小结 231
参考文献 232
中文索引 235
英文索引 244