第一节 靶向药物的概念和研究进展 1
第一章 概论 1
第二节 靶向药物的分类 3
第三节 靶向药物的研究趋势 5
第四节 靶向药物在临床中的应用 6
第五节 靶向药物研究面临的挑战 9
参考文献 10
第二章 靶向药物的载体和体内转运途径 11
第一节 概述 11
第二节 脂质体 12
一、脂质体的组成与结构 13
三、脂质体的体内作用特点 14
二、脂质体的理化性质 14
四、制备脂质体的材料 15
五、脂质体的制备 16
六、脂质体的作用机制和给药途径 18
七、脂质体制剂的质量评价 20
第三节 纳米粒 21
一、纳米粒的载体材料 22
二、载药纳米粒制剂的制备 22
三、体内的分布与消除 27
四、载药纳米粒制剂的应用 27
第四节 乳剂 29
一、淋巴定向性 29
三、影响乳剂释药特性与靶向性的因素 30
二、乳剂的释药机制 30
四、微乳 32
第五节 微球 38
一、微球的主要特性 38
二、制备微球的载体材料 39
三、微球的制备 39
四、微球制剂在医疗上的应用 39
第六节 其他靶向药物载体 40
一、单克隆抗体和片段 40
二、修饰的（血浆）蛋白 40
三、可溶性聚合物 41
四、脂蛋白 41
六、细胞载体 42
五、聚合物胶束 42
第七节 药物-载体复合物的细胞内传递途径 43
一、被动靶向与主动靶向的比较 43
二、溶酶体作为细胞靶部位 43
三、细胞浆靶向传输 43
四、细胞核靶向传输 44
五、线粒体靶向传输 44
参考文献 45
第三章 脑靶向药物设计 47
第一节 中枢神经系统疾病 47
一、Alzheimer病（AD） 47
二、Parkinson病 48
三、中枢血管疾病 48
一、血脑屏障及其生理基础 49
第二节 血脑屏障 49
五、HIV感染 49
四、脑部肿瘤 49
二、分子质量限制转运 51
三、P糖蛋白（P-gp）及其他主动泵出转运系统 51
第三节 血脑屏障上的生理学转运系统 53
一、营养成分载体和扩散介导的摄取 53
二、外排系统 54
三、受体和吸附介导的摄取 54
第四节 基于医疗技术的脑部给药 55
一、神经外科脑靶向给药 55
二、血脑屏障的可逆开放给药 56
三、鼻腔给药系统 56
一、己糖转运系统 57
第五节 载体介导脑靶向给药系统 57
二、氨基酸转运系统 58
三、单羧酸转运系统 60
四、阳离子药物转运系统 61
五、核苷转运系统 63
六、多肽转运系统 64
第六节 纳米粒脑靶向给药系统 65
一、载药纳米粒转运入脑的可能机制 65
二、纳米粒脑靶向给药系统的体外研究 68
三、纳米粒脑靶向给药系统的体内研究 69
第七节 脑靶向前体药物设计 73
一、以磷酸酯为载体 74
二、以二氢吡啶为载体 76
三、其他 78
第八节 单克隆抗体导向脑靶向给药系统设计 79
第九节 展望 80
参考文献 81
第四章 肺部靶向给药系统 83
第一节 概述 83
第二节 呼吸器官的生理结构与功能 84
一、呼吸器官的生理结构 84
二、肺功能 86
三、肺容积和肺通气量 86
第三节 药物粒子在气道中的沉积 87
一、药物沉积模型 88
二、粒子大小与肺沉积 90
第四节 药物经肺吸收与代谢 92
一、影响肺部吸收的主要因素 92
二、肺部酶系统 94
三、多肽和蛋白药物的经肺全身给药 95
第五节 雾化原理及装置 97
一、雾化器 98
二、压力型定量吸入器 101
三、干粉吸入器 107
四、气流阻滞 112
五、吸气压和相关流动参数 113
六、吸入系统的体内外沉积效率 114
第六节 吸入制剂的处方 115
一、喷雾剂的处方 115
二、干粉吸入剂的处方 115
三、多肽及蛋白类药物制剂的处方 117
一、微粒类肺被动靶向给药系统 119
第七节 经血循环的肺靶向给药系统 119
二、肺靶向前体药物 120
三、肺部被动靶向安全性 122
四、肺靶向基因递送系统 123
参考文献 123
第五章 肝靶向药物设计 125
第一节 肝脏的基本结构与功能 125
一、肝实质细胞（PC） 127
二、窦状上皮细胞（SEC） 127
三、枯否细胞（KC） 129
四、肝星形细胞（HSC） 131
第二节 肝脏主要疾病与治疗分子基础 132
一、肝炎症和纤维化及其治疗药物 132
二、肝硬化的病因与治疗药物 136
三、肝癌 137
第三节 药物肝靶向传递载体 143
一、微粒载体 143
二、前体药物 146
三、受体介导的靶向载体 147
四、具有内在抗炎症活性的载体 148
五、靶向至其他肝细胞的载体 148
第四节 治疗肝肿瘤的靶向药物设计 149
一、微粒类肝靶向给药系统研究 149
二、无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物研究 151
三、胰岛素样受体介导的肝肿瘤靶向药物研究 152
第五节 用于治疗肝炎和肝纤维化的靶向药物设计 153
一、非甾体抗炎药的靶向药物设计 154
二、糖皮质激素的靶向药物设计 155
第六节 用于治疗其他肝疾病的靶向药物设计 156
参考文献 157
第六章 口服结肠靶向给药系统设计 160
第一节 概述 160
第二节 结肠的结构与功能 160
一、结肠内的微生物群落 162
二、结肠内的pH 163
第三节 物质在结肠中的转运 163
一、正常状态下结肠的转运 164
二、饮食对结肠转运的影响 165
三、疾病对结肠转运的影响 165
一、常规药物 166
第四节 药物在结肠中的吸收 166
二、多肽和蛋白质 167
第五节 结肠靶向给药系统的设计 168
一、酶触发结肠靶向给药系统 169
二、pH依赖型结肠靶向给药系统 173
三、时间依赖型结肠靶向给药系统 175
四、压力控制释药结肠靶向给药系统 176
五、综合型结肠靶向给药系统 176
六、展望 177
参考文献 177
第七章 肾靶向药物设计 182
第一节 概述 182
二、近曲小管细胞及其功能 183
一、肾脏的构造和基本功能 183
第二节 肾脏的构造和基本功能与肾靶向给药原理 183
三、肾脏给药的靶向细胞 184
四、药物的肾脏作用位点 185
五、肾靶向给药的基本原则 185
六、肾脏对药物的处置特性 186
第三节 药物肾靶向的策略 187
一、生物力学方法 187
二、前体药物方法 187
三、大分子载体方法 187
第四节 低分子质量蛋白质（LMWP）载体肾靶向药物 188
一、肾脏对LMWP的吸收 189
二、肾脏对LMWP-结合物的代谢 189
三、药物与LMWP的结合方式 190
四、LMWP-药物复合物在肾溶酶体内的酶解 191
五、药物-LMWP复合物的合成与鉴别 193
六、药物-LMWP复合物的靶向性和药理学 195
七、采用LMWP为载体肾靶向的实例 196
八、肾脏疾病与LMWP的处置 198
九、高剂量的LMWP肾靶向 199
十、LMWP作为肾靶向给药的局限 199
第五节 糖复合物载体肾靶向药物 199
一、AVP-糖基复合物的合成 200
二、AVP-糖基复合物的组织摄取 200
三、AVP-糖基复合物与组织膜的结合 201
四、AVP-糖基复合物在肾膜上结合的抑制效应 201
六、结构-动力学关系研究 202
五、糖基复合物在肾脏的分布 202
七、糖复合物的靶分子 203
八、糖复合物作为肾靶向配体的展望 204
第六节 γ-谷氨酰基化肾靶向药物 205
一、多巴胺前体药物 205
二、N-酰基-谷胺酰磺胺甲噁唑前体药物 206
第七节 半胱氨酸-S-复合物肾靶向药物 208
第八节 叶酸复合物肾靶向药物 209
一、叶酸复合物的潜在肾靶向性 209
二、叶酸复合物的局限 210
第九节 反义寡核苷酸的肾靶向药物 210
一、反义寡核苷酸的作用机制 210
三、反义寡核苷酸的药动学和肾分布 211
二、反义核苷酸的稳定性 211
四、反义寡核苷酸的细胞摄取 212
五、反义寡核苷酸的代谢及消除 213
六、靶向于近曲小管的反义寡核苷酸的效果 213
七、反义寡核苷酸治疗的评价 214
第十节 其他肾靶向给药系统 214
一、纳米粒给药系统 214
二、脂质体给药系统 215
第十一节 肾靶向药物研究展望 215
一、用于肾靶向的药物 215
二、肾靶向的体内和体外模型 216
三、展望 217
参考文献 217
一、肿瘤的细胞生物学 223
第一节 肿瘤的细胞生物学特征及治疗 223
第八章 肿瘤靶向治疗与肿瘤细胞靶向药物设计 223
二、肿瘤组织的形成及分类 224
三、肿瘤治疗的局限性 225
第二节 肿瘤靶向治疗的障碍 225
一、肿瘤组织结构及其生理特性 225
二、生理障碍 226
三、细胞、生化屏障及多药耐药性 227
四、药代动力学屏障 227
第三节 肿瘤细胞内药物的靶向传递 228
一、单克隆抗体介导的肿瘤靶向药物设计 229
二、双特异性单抗介导的肿瘤靶向治疗系统 235
三、前体药物肿瘤靶向传递系统 236
四、合成共聚物肿瘤靶向传递系统 238
五、脂质体肿瘤靶向传递系统 239
第四节 肿瘤细胞靶向药物的临床研究进展 240
一、单抗肿瘤靶向治疗与靶向药物的临床研究 240
二、肿瘤靶向前体药物的临床研究 243
三、合成共聚物肿瘤靶向传输系统的临床研究 243
四、脂质体肿瘤靶向传输系统的临床研究 244
五、动物模型实验结果的价值 244
六、肿瘤细胞靶向治疗与靶向药物的展望与存在问题 245
参考文献 246
第九章 肿瘤血管靶向治疗与靶向药物设计 249
第一节 概述 249
一、血管及血管内皮细胞 250
第二节 肿瘤生长相关的血管生长的分子调控 250
二、肿瘤血管的特性与新生血管生成 251
三、生长因子在血管生成中的作用 252
四、整合素在血管生成中的作用 253
五、细胞外基质在血管生成中的作用 253
六、内皮下支持细胞在血管生成中的作用 254
第三节 血管生成的检测与模型 254
一、内皮细胞的来源和培养 254
二、内皮细胞的功能 255
第四节 肿瘤血管靶向治疗和临床前试验 257
一、生长因子受体靶向药物设计 258
二、内皮因子（Endoglin）靶向药物设计 261
四、肿瘤血管血液凝集的诱导治疗 262
三、针对整合素的肿瘤血管靶向药物设计 262
五、其他靶点 264
第五节 肿瘤血管靶向治疗发展 265
参考文献 266
第十章 血管内皮作为靶点的炎症靶向给药系统设计 269
第一节 血管内皮细胞的结构与功能 270
一、血管内皮的结构 270
二、血管内皮的功能 271
第二节 血管内皮细胞与炎症疾病 273
一、炎症的基本过程 273
二、细胞黏附分子 274
三、导致内皮损伤的因素 276
第三节 血管内皮靶向策略 280
一、针对内皮细胞上活性物质的设计 283
第四节 内皮靶向给药系统设计 283
二、抑制内皮活化的信号传导 287
三、抑制血管生成药物 289
四、炎症治疗的其他方法 290
第五节 血管内皮细胞靶向药物研究方法与相关问题 292
一、内皮细胞活性的体外研究 292
二、内皮细胞靶向药物研究中应注意的问题 293
三、展望 295
参考文献 295
第十一章 治疗基因靶向传递系统设计 301
第一节 概述 301
一、基因工程与基因工程药物 301
二、基因治疗 301
一、显微注射法（microinjection） 303
三、基因治疗中的基因导入方法分类 303
第二节 一般理化导入技术 303
二、裸DNA注射法（naked DNA injection） 304
三、电穿孔法（electroporation） 304
四、微粒轰击法（particle bombardment） 304
五、磷酸钙沉淀法（calcium phosphate copreciptation） 305
第三节 治疗基因脂质体传递系统 305
一、阳离子脂质体及其类似物治疗基因传递系统 306
二、pH敏感脂质体治疗基因传递系统 312
三、融合脂质体治疗基因传递系统 316
第四节 治疗基因纳米粒传递系统 319
一、治疗基因纳米粒传递系统的制备及特性 320
三、纳米粒的细胞毒性与体内代谢动力学 321
二、纳米粒介导的基因进入细胞的机制 321
四、纳米粒的基因传递效率 322
第五节 受体介导的治疗基因传递系统 323
一、受体介导的内吞作用与基因转移 324
二、DNA结合的传递系统 325
三、影响DNA-配体复合物形成的因素 325
四、影响受体介导的基因传递的因素 326
五、逃逸溶酶体降解的方法 326
六、受体介导的体内外基因传递系统的应用 327
七、存在的问题与应用前景 328
第六节 病毒基因载体系统 329
一、反转录病毒载体 329
二、腺病毒载体 332
三、其他病毒载体 334
第七节 肿瘤靶向治疗增殖型溶瘤腺病毒 336
一、概述 336
二、基因缺失突变策略 338
三、利用组织／肿瘤特异性启动子调控病毒的复制 338
四、对病毒外壳蛋白进行改造 339
第八节 靶向端粒酶的肿瘤基因治疗 340
一、端粒与端粒酶 340
二、肿瘤组织的端粒酶活性 341
三、端粒酶与肿瘤的基因治疗 342
四、利用端粒酶启动子实现抗肿瘤基因的定向表达 344
五、端粒酶启动子调控的肿瘤特异性增殖病毒 346
六、靶向端粒酶的腺病毒载体 348
七、端粒酶在肿瘤靶向治疗上的应用与展望 349
一、治疗基因传递系统的方法评价内容 350
第九节 治疗基因传递系统的方法评价与靶向性问题 350
二、治疗基因传递系统的靶向性 351
三、目的基因的表达时序性 354
四、目的基因的表达水平 355
第十节 治疗基因载体系统的临床前评价和临床试验 355
一、临床前评价 356
二、临床试验 358
三、前景和存在的问题 360
参考文献 361
第二节 噬菌体呈现技术 363
一、噬菌体呈现技术简介 363
第一节 概述 363
第十二章 噬菌体呈现技术在靶向药物研究中的应用 363
二、噬菌体呈现库 366
第三节 制导配体的产生 371
一、已知靶点的配体选择 371
二、利用噬菌体呈现技术寻找靶点 372
第四节 制导配体性能的优化和工程化 374
第五节 噬菌体呈现技术在靶向治疗手段开发中的应用和展望 375
参考文献 377
第十三章 化学衍生化及重组DNA技术在靶向药物设计中的应用 379
第一节 载体的选择 380
一、白蛋白 380
二、低分子质量蛋白质 381
三、单克隆抗体 381
四、转铁蛋白 381
五、红细胞 382
六、多肽 383
第二节 配体 383
一、糖类配体 384
二、叶酸配体 384
三、肽类配体 385
四、改变载体蛋白的理化性质 386
第三节 治疗活性药物 386
第四节 药物与载体的连接 388
一、细胞内降解结合物 391
二、细胞外降解结合物 392
第五节 重组DNA技术 393
第六节 重组DNA表达系统 394
一、大肠杆菌表达系统 394
二、真菌表达系统 395
三、杆状病毒表达系统 396
四、昆虫细胞稳定转化体 396
五、哺乳动物细胞表达系统 396
六、表达系统的选择原则 397
第七节 重组DNA结合物 397
一、以抗体为基础的结合物 397
二、受体靶向结合物 401
第八节 重组区域作为药物靶向结合物的构建单元 403
一、靶向区域 403
二、膜易位域 403
三、装配域 404
参考文献 404
第一节 概述 411
第十四章 人组织切片在靶向药物研究中的应用 411
第二节 肝切片的制备 413
第三节 肝切片的孵育 414
一、孵育系统 414
二、孵育系统评价 414
三、人类肝切片的孵育系统 417
四、肝切片孵育的充氧和培养介质 417
五、肝切片的预孵化 418
第四节 肝切片的存活力和功能性评价 418
第五节 药物的体外转运的研究 419
一、药物在肝细胞中的转运 419
二、药物在肝切片中的转运 420
一、靶向药物的分布和转运 421
第六节 肝切片在靶向药物研究中的应用 421
二、肝靶向药物的效应检测 422
第七节 其他器官的组织切片及展望 425
参考文献 426
第十五章 靶向药物的药动学／药效学模型 429
第一节 概述 429
一、药动学在靶向给药及其有效性评价中的作用 429
二、前体药物和药物-载体结合物 430
第二节 药动学和药效学的模型化和数据分析 431
一、药动学考虑的问题 431
二、药效学考虑的问题 432
三、药动学和药效学模型及应用 432
四、药动学模型 433
五、药效学模型 437
六、药动学／药效学（PK/PD）模型 438
七、模型的拟合 439
八、通过模型化进行数据分析 439
第三节 靶向药物的药动学模型 443
一、Stella和Himmelstein模型 443
二、Hunt模型 447
三、Boddy模型 447
四、Rowland和Mclachlan模型 448
五、多室线性循环模型 449
第四节 药物靶向有效性的评价 449
一、治疗有效性（TA） 450
二、药物靶向指数（DTI） 450
一、理想载体的有效性 451
第五节 用PK和PK/PD模型评价靶向给药的有效性 451
三、靶向指数（TI） 451
二、DTI概念的意义 452
三、靶向给药的候选药物 454
四、PK和PK/PD模型的局限性 454
第六节 药物靶向的PK模型化例子 455
一、体内研究 455
二、体外研究 456
三、局部给药 456
四、控释给药 456
五、大分子载体系统的药动学性质 456
第七节 展望 457
参考文献 458
索引 460