1 可注射缓释制剂的基础知识 1
目录 1
1.1 缓释制剂、全身／局部释药的原由 2
1.2 工艺学：增添制剂工艺的色彩 3
1.3 共同的难点：互补性和挑战性技术面临的课题 4
1.4 关于本书的几句话 6
参考文献 6
2 可注射缓释产品开发的原则 7
2.1 产品研发的策略 8
2.2 产品研发进度表 8
2.3 处方、分析方法及质量控制 9
2.4 临床前生物学研究（安全性和有效性） 10
2.6 法规和临床试验的管理 11
2.5 生产 11
2.7 结语 12
参考文献 12
3 已上市的可注射包囊化缓释制剂 13
3.1 药物制剂、药物和辅料 13
3.1.1 以脂质作为基质的药物产品 14
3.1.2 聚合物作为基质的药物产品 15
3.2 贮藏与操作要求 16
3.3 用量与用法 17
3.4 研制中的产品 18
3.5 结语 19
参考文献 19
4.1.1 处方要求 21
4.1 不溶性药物复合物的一般物理和药剂学特征 21
4 不溶性盐（酯）和不溶性的药物复合物 21
4.1.2 灭菌时应注意的问题 25
4.1.3 药代动力学、剂量及临床应用 25
4.1.4 毒性及安全问题 26
4.2 已上市的和在试验研究中的不溶性药物产品的调研情况 26
4.2.1 处方特征 26
4.2.2 比较药代动力学、一般剂量及应用方法 28
4.2.3 难溶性药物复合物的典型体内过程 30
4.2.4 实验方法和未来产品 31
4.3 缓释制剂中不溶性盐（酯）的优缺点 32
4.4 未来发展趋势 33
参考文献 33
5 作为可注射缓释制剂的非水性溶液和混悬剂 36
5.1 油性溶剂 37
5.1.1 注射后油性溶剂的体内过程 39
5.2 药物由油性溶液和混悬剂吸收的过程 40
5.2.1 影响药物从油性溶液和混悬剂中吸收的因素 41
5.3 缓释的油性溶液和混悬剂的不良反应 49
5.4 结论 51
参考文献 51
6 乳剂作为药物的缓释传递系统 57
6.1 历史背景 57
6.2 乳剂作为胶态的药物载体 58
6.3 制剂和性质 59
6.3.1 生产过程 59
6.3.2 乳剂表征的技术 60
6.3.3 稳定性 62
6.4.1 小分子药物的载体 63
6.4 药物传递中的应用 63
6.4.2 生物制品的载体 65
6.5 面临的问题 67
6.5.1 含药物的乳剂处方的表征和稳定性 67
6.5.2 作用方式 67
6.6 结论 68
参考文献 68
7 在注射部位持续释药的脂质体 72
7.1 作为药物剂型的脂质体 72
7.1.1 制备脂质体的常用方法 73
7.1.2 贮藏过程中脂质体制剂的稳定性 75
7.2 作为持续释药系统的用于皮下注射或肌内注射的脂质体 76
7.2.1 影响脂质体在注射部位滞留的因素 76
7.2.2 皮下注射和肌内注射后药物从脂质体中的释放情况 79
7.3 皮下及肌内注射脂质体的治疗应用 82
7.3.1 小分子药物 82
7.3.2 蛋白质与多肽 86
7.4 多囊泡脂质体药物 87
7.4.1 多囊泡脂质体的制备及稳定性 88
7.4.2 多囊泡脂质体的医学应用 88
7.5 结论 90
参考文献 90
8 用于制备纳米球和微球的合成聚合物 98
8.1 微球应用的基本原理 99
8.2 微球技术 99
8.2.1 聚合物类型 99
8.2.2 加工方法和技术 104
8.4 结语和展望 106
8.3 技术的局限性 106
参考文献 107
9 由天然聚合物制备的纳米球及微球 112
9.1 纳米球／微球制备的方法学 113
9.1.1 悬浮交联 114
9.2 天然聚合物纳米球／微球的实例 120
9.2.1 蛋白质 120
9.2.2 多糖 122
9.3 结语 127
参考文献 127
10 原位胶凝系统 136
10.1 原位胶凝系统概述与基本理论 136
10.2 系统的分类 137
10.2.1 低临界溶液温度 137
10.2.2 液晶 139
10.2.3 聚合物沉淀 140
10.2.4 蔗糖酯沉淀 144
10.2.5 可生物降解的丙烯酸酯端基的聚合物 146
10.2.6 以丙烯酸酯为端基的PEG-PLA 148
10.2.7 其他系统 148
10.3 原位胶凝系统可供选择的药物 150
10.4 技术局限性 151
10.5 原位胶凝系统未来的发展趋势 152
参考文献 153
11 可注射缓释制剂的工艺选择指导原则 161
11.1 理想载体的性质 162
11.2 对缓释传递不理想的药物性质 162
11.3 决定因素 162
11.3.1 药物的物理化学性质 162
11.3.2 影响缓释制剂的生物学因素 163
11.3.3 传递的特性 164
11.4 制剂的考虑 164
11.4.1 脂质体 164
11.4.2 聚合物传递系统 166
11.5 案例研究 171
11.5.1 生长激素乳剂 171
11.5.2 两性霉素B脂质体（AmBisome？） 172
11.5.3 醋酸亮丙瑞林可注射缓释制剂（Lupron Depot？） 172
11.6 结论 173
参考文献 173
12 兽用可注射缓释制剂 177
12.1 可注射缓释剂型的设计概述 179
12.1.2 种属的不同 180
12.1.1 吸收参数 180
12.1.3 注射装置的操作 181
12.1.4 注射部位 181
12.2 可注射缓释剂型设计的基础 182
12.2.1 溶液 182
12.2.2 混悬剂 183
12.2.3 脂质体 184
12.2.4 植入剂 184
12.3 目前市售的兽用可注射缓释制剂产品 187
12.4 结论 187
参考文献 188
13 疫苗和基因传递中的应用 192
13.1 疫苗 192
13.1.1 疫苗传递所面临的挑战 193
13.1.2 长时间作用的疫苗剂型的要求 193
13.1.3 疫苗传递中的长时间作用的技术 194
13.1.4 疫苗缓慢传递待解决的问题和未来方向 198
13.2 基因药物传递 199
13.2.1 历史展望 199
13.2.2 期望的基因药物缓释传递系统的性质 200
13.2.3 基因药物传递的长时间（持续）作用体系 201
13.2.4 基因药物传递系统的展望 205
参考文献 206
14 蛋白与多肽传递微球：应用与机遇 215
14.1 蛋白的包囊化概述 218
14.2 微球在蛋白传递中的应用 221
14.2.1 系统传递 222
14.2.2 局部传递 224
14.2.3 屏障部位的药物传递 226
14.2.4 疫苗 227
14.3 小结 228
参考文献 228
15 可注射微球和脂质体缓释药物传递系统的毒理学和生物相容性评价 239
15.1 可注射缓释制剂的生物相容性 240
15.1.1 生物降解聚合物传递装置的生物相容性 240
15.1.2 非降解聚合物传递装置的生物相容性 241
15.1.3 聚合物表面性质对生物相容性的影响 241
15.1.4 脂质体的生物相容性 242
15.1.5 评价生物相容性试验的设计 242
15.2 可注射缓释制剂的毒理 243
15.2.1 药物在体内的暴露量 243
15.2.2 聚合物传递装置的毒性 243
15.2.3 脂质体传递系统的毒性 244
15.3 结论 245
15.2.4 毒性评价的试验设计 245
参考文献 246
16 微球制备工艺的放大、认证及生产 250
16.1 工艺放大及技术转移过渡 251
16.2 生产方法 252
16.2.1 微球制备技术 252
16.2.2 工艺放大 252
16.2.3 案例分析：亮丙瑞林可注射缓释微球（Lupron Depot？） 253
16.3 原材料的获得 255
16.4 体外药物释放研究 255
16.4.1 体外药物释放 255
16.4.2 体内药物释放 255
16.4.3 体内外药物释放曲线的相关性 255
16.5.1 可注射缓释制剂的灭菌方法 256
16.5 无菌度的保证 256
16.5.2 确保灭菌的步骤 257
16.6 标准 260
16.6.1 骨架聚合物PLGA的标准 260
16.6.2 产品标准 260
16.7 无菌操作设备的设计 262
16.8 工艺放大技术 263
16.9 总结 263
参考文献 264
17 质量控制方法和标准 266
17.1 质量控制方法选择的一般策略 266
17.1.1 可注射缓释制剂的一般特性 266
17.1.2 出厂监测 267
17.1.3 稳定性监测 271
17.2.1 ICH指导原则中的分析 273
17.2 分析方法的建立和认证 273
17.2.2 ICH指导原则中未涉及的分析 274
17.3 制定产品标准的方法 275
17.3.1 生产历程 276
17.3.2 使用适用性 276
17.3.3 分析方法限度 276
17.3.4 法定限量 276
17.3.5 法规的预期值和变化中的工业标准 276
17.4 QC监测、认证和实际产品开发的标准 276
参考文献 278
18 评审法规展望和产品批准的过程 280
18.1 药物开发的基本准则 280
18.2 案例研究：亮丙瑞林各种制剂的开发 281
18.3.2 体内和体外相关性研究 282
18.3 缓释制剂研究的重点内容 282
18.3.1 药物释放曲线的研究 282
18.3.3 辅料的质量确定 283
18.4 美国的管理法规 283
18.4.1 药物、器械或生物制品 283
18.4.2 新药申报 284
18.5 欧盟管理法规 285
18.5.1 集中审评程序 286
18.5.2 相互认可程序 287
18.5.3 组合产品 289
18.6 结论 289
参考文献 290
索引 291