第1部分 将蛋白质与基因用于治疗 3
1 生物药物引言 3
1.1 生物技术与制药生物技术 5
1.2 制药生物技术的历史背景 5
1.3 蛋白质药物和同名疫苗不完全相同 6
参考文献 8
2 蛋白质和基因药物的发展同小分子药物发展的比较 9
2.1 将新分子实体转变为药物 9
2.2 大分子生物技术药物产品的开发和化学产品开发的区别 12
2.3 目前药物发展趋势 13
参考文献 15
3 生物技术产业在药物发展方面的前景 16
3.1 引言 16
3.2 孤儿药物条例的作用 19
3.3 加速药物开发的临床杠杆策略 21
3.4 治疗靶标 22
3.4.1 已进入市场的生物药物的改进 23
3.4.2 全新的生物药物的开发 23
参考文献 25
4 药物研发中的生物制药技术和过程 26
4.1 生物技术在药物发现和开发中的应用 26
4.1.1 资料采集，分子克隆及其特点 26
4.1.2 为最大化生产优化细胞表达系统 36
4.1.3 优化分子特性 36
4.1.4 用蛋白质和基因作为靶标来加速药物的发现和开发 42
建议进一步阅读 43
参考文献 43
4.2 大规模生产重组蛋白质 46
4.2.1 通过基因构建和重组宿主细胞操作优化产品产量 47
4.2.2 用以生产重组蛋白质的宿主细胞的大规模培养 48
4.2.3 下游过程或制药规模上重组蛋白质的纯化 51
4.2.4 质量保证和质量控制 56
建议进一步阅读 57
参考文献 57
4.3 生物药物的开发与批准 57
4.3.1 生物注册建立 58
4.3.2 临床前和临床试验 60
4.3.3 FDA的评审和批准过程 63
4.3.4 药物批准的全球化 66
建议进一步阅读 69
5 药理学，毒理学，治疗剂量，制剂和临床反应 70
5.1 临床药理学 70
5.1.1 药理学和毒理学 71
5.1.2 药代动力学原理 72
5.1.3 重组蛋白质药物的分布 75
5.1.4 药物相互作用 79
5.1.5 免疫应答 80
5.2 剂量和治疗反应 82
5.3 剂型和给药途径 84
5.3.1 物理和化学稳定性 85
5.3.2 剂型 85
参考文献 86
第2部分 基于生物技术的治疗学 91
6 造血因子和凝血因子 91
6.1 概述 91
6.1.1 造血因子的治疗学用途 94
6.1.2 凝血因子的治疗用途 96
6.1.3 小结 97
参考文献 97
6.2 各论 97
促红细胞生成素-α Epoetin-α 97
非格司亭 Filgrastim 99
沙格司亭 Sargramostim 100
Oprelvekin 102
凝血因子Ⅸ 103
凝血因子ⅦA 104
抗血友病因子 106
抗血友病因子 107
Lepirudin 109
Bivalirudin 110
Eptifibatide 111
Darbepoetin-α 113
Pegfilgrastim 114
7 用于抗感染和肿瘤治疗的干扰素和细胞因子 116
7.1 干扰素用于肿瘤治疗 116
7.1.1 干扰素蛋白和基因 117
7.1.2 分类和生物学性质 118
7.1.3 作用机理 121
7.1.4 人体抗肿瘤作用概述 122
7.1.5 抗肿瘤作用机理 123
7.1.6 展望 124
参考文献 124
7.2 干扰素在病毒性肝炎方面的应用 128
7.2.1 干扰素治疗慢性乙型肝炎 129
7.2.2 干扰素治疗丙型肝炎 130
7.2.3 总结 131
参考文献 131
7.3 干扰素β用于治疗多发性硬化症 133
参考文献 134
7.4 各论 135
干扰素α con-1，交互干扰素IFN-α con-1 135
干扰素α2a IFN-α2a 136
干扰素α2b 138
干扰素β1a 139
干扰素β1b 141
干扰素γ1b IFN-γ1b 142
Aldesleukin 144
Denileukin diftitox 145
Anakinra 146
PEG修饰的干扰素α2b Peginterferonα-2b 148
干扰素β-1a,IFN-β1a 149
8 激素 151
8.1 治疗用蛋白激素的昨天、今天和明天 151
8.1.1 肽激素——前重组DNA时期（昨天） 151
8.1.2 重组DNA时期（今天） 152
8.1.3 合理设计蛋白激素的时期（明天） 153
8.1.4 小结 154
参考文献 154
8.2 各论 155
（重组）人胰岛素 Human insulin（recombinant） 155
Insulin lispro 157
Insulin glargine 158
Insulin aspart 159
胰高血糖素Glucagon 161
Somatrem 162
重组生长激素Somatropin（recombinant） 163
Follitropin alfa 165
Follitropin beta 166
Nafarelin 168
Leuprolide 169
Goserelin 171
Ganirelix 172
Oxytocin 173
Octreotide 174
9 酶 177
9.1 酶治疗概述 177
9.1.1 酶替代治疗 177
9.1.2 治疗性酶 180
9.1.3 小结和前景 183
参考文献 183
9.2 各论 184
Alglucerase 184
Imiglucerase 184
牛源PEG修饰的腺苷脱氨酶 185
脱氧核糖核酸酶α 186
PEG修饰的天冬酰胺酶 188
组织纤维蛋白溶酶原激活剂 189
重组纤溶酶原激活剂 190
Tenecteplase 192
活化的α-Drotrecogin 193
10 抗体及其衍生物 195
10.1 综述 195
10.1.1 嵌合及人源化单克隆抗体 198
10.1.2 抗体的衍生物 201
10.1.3 单克隆抗体的分布 201
10.1.4 抗体在血管外组织中的渗透 202
10.1.5 抗体偶合物 203
10.1.6 发展中的抗体及衍生物 204
10.1.7 小结 205
参考文献 205
10.2 各论 207
鼠单抗-CD3 Muromonab-CD3 207
Daclizumab 208
Basiliximab 210
Etanercept 211
Infliximab 213
Alemtuzumab 215
Gemtuzumab ozogamicin 216
Rituximab 217
Trastuzumab 218
Palivizumab 220
Abciximab 221
Ibritumomab tiuxetan 223
11 疫苗 225
11.1 什么是疫苗？ 225
11.2 疫苗的工作原理 226
11.3 传统的疫苗 227
11.4 亚细胞和重组亚单位疫苗 229
11.5 未来的方向 230
11.6 小结 232
参考文献 232
12 其他产品：专论 236
Becaplermin 236
Fomivirsen 237
α1-蛋白酶抑制剂 238
第3部分 未来方向 243
13 先进的给药系统 243
13.1 基本原理 243
13.1.1 治疗性蛋白的给药途径 244
13.2 生理机制和代谢途径 247
13.2.1 控释和缓释 250
13.2.2 渗透辅助剂 253
13.2.3 药物清除率的调节 255
13.2.4 作用位点的定位或靶向 256
13.3 给药装置 261
13.4 分子途径 263
13.5 小结 265
参考文献 265
14 个性化用药：药物治疗中的药物动力学和药物遗传学原理 270
14.1 导致治疗中个体差异因素的回顾 270
14.2 药物遗传学研究的历史背景 270
14.3 药物遗传学：药物的代谢和运输 273
14.3.1 细胞色素P450 3A在药物代谢中的遗传学特点 273
14.3.2 细胞色素P450的SNP可能是药物反应差异的关键 274
14.3.3 CYP2C19的基因型差异可以调节药物治疗H.pylori感染的倾向和治愈率 274
14.3.4 药物遗传学与癌症化疗药物的代谢机制的改变 274
14.3.5 乙醇脱氢酶的基因多态性能调节酒精分解并与发生心肌梗死的风险增加有关 275
14.3.6 细胞转运体和耐药性 275
14.3.7 MDR1表达预测肝移植效果 276
14.4 药物遗传学：治疗应答 276
14.4.1 SNP对癌症治疗的反应预测及调整 276
14.4.2 携带BRCA1突变体的妇女对化疗反应改变 277
14.4.3 药物遗传学和氨甲叶酸的毒性 277
14.4.4 针对心力衰竭的β-阻断剂治疗效果与基因的联系 278
14.4.5 搭桥手术后的再狭窄，ACE抑制剂和基因多态性 278
14.4.6 凝血素基因突变增加进行HRT治疗的妇女患严重MI的概率 278
14.5 以基因为基础的个性化药物：一种复杂的期待 279
14.6 药物遗传学在当前和未来的应用 281
14.7 小结 283
参考文献 283
15 基因和细胞治疗 285
15.1 基因和细胞治疗的现状 285
15.1.1 细胞和基因治疗的一般策略 286
15.1.2 细胞和基因治疗与选择医疗方案 289
15.1.3 小结 292
参考文献 292
15.2 编码功能蛋白基因的导入和表达 293
15.2.1 治疗基因表达的优化 293
15.2.2 基因传递系统 295
15.2.3 小结 299
参考文献 300
16 发现和开发的统一：基因组学和蛋白质组学的作用 303
16.1 概述 303
16.2 治疗候选体发现和开发过程的统一 304
16.3 基因组学：序列和药靶间的首要联系 305
16.4 蛋白质组学：从序列到功能 306
16.5 整合蛋白质组学和基因组学的研究工具，加速药物的开发 310
16.6 总结 313
参考文献 313
附录1 剂型、药代动力学和代谢数据 315
附录2 分子特征和治疗用途 335
附录3 生物技术产品命名法 353
附录4 商品名、常用名和学名的同物异名 357
附录5 其他信息 381